小劉（化名）和丈夫結(jié)婚5年，婚后生活和諧，夫妻恩愛(ài)，飲食生活作息規(guī)律，奈何有心栽花花不開(kāi)，5年來(lái)遲遲沒(méi)能迎來(lái)愛(ài)的結(jié)晶?？粗磉叺呐笥讯奸_(kāi)始二胎三胎了，人稱淡定姐的小劉再也按捺不住內(nèi)心的忐忑，和丈夫慕名來(lái)到廣東省婦幼保健院行相關(guān)孕前檢查。殊不知丈夫的檢查結(jié)果卻給了夫妻倆一個(gè)晴天霹靂——丈夫的多次精液常規(guī)提示精液里沒(méi)有精子！

Y染色體微缺失檢測(cè)報(bào)告提示：Y染色體AZFa、 AZFb、AZFc區(qū)域均缺失，SRY基因陽(yáng)性（提示無(wú)精子是因?yàn)閅染色體微缺失所致）。

圖片來(lái)源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心

性激素六項(xiàng)報(bào)告提示促卵泡激素和促黃體生成素升高（符合高促性腺激素性性腺功能減退）。

圖片來(lái)源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心

超聲報(bào)告提示雙側(cè)睪丸體積只有1毫升（參考范圍12-25毫升），雙側(cè)附睪、雙側(cè)精索靜脈、雙側(cè)射精管、雙側(cè)精囊、雙側(cè)輸精管盆腔段未見(jiàn)明顯異常（提示性腺性別為男性，睪丸小）。

圖片來(lái)源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心

進(jìn)一步的外周血染色體報(bào)告提示“46，XX”（提示遺傳性別為女性）。

圖片來(lái)源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心

中期細(xì)胞熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)報(bào)告提示有兩條X染色體，SRY基因易位到一條X染色體短臂末端……

圖片來(lái)源：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心

這意味著同床共枕5年的丈夫不是“男人”……小劉百思不得其解！

小劉丈夫到底得的什么??？

日常生活中，我們判斷一個(gè)人是男是女只是依據(jù)表型，但是眼見(jiàn)不一定為實(shí)。

從醫(yī)學(xué)角度，人的性別可以分為染色體性別（遺傳性別）、性腺性別（卵巢或睪丸）和表型性別。雖然小劉丈夫表型、性腺都為男性，自認(rèn)性發(fā)育、勃起功能、性生活、射精均正常，但染色體卻為女性46，XX，臨床上稱為46，XX男性綜合征。

“46，XX男性綜合征”到底是怎么回事？

46，XX男性綜合征是一種罕見(jiàn)的先天性雙性遺傳病。1964年由De la Chapelle等首次報(bào)道，在男性中發(fā)病率約為1/20000?；颊呷旧w為46，XX，但表型為男性，因?yàn)闆](méi)有正常的Y染色體，可能存在程度不一的性腺發(fā)育不全的表現(xiàn)。

“46，XX男性綜合征”是如何發(fā)生的？

人類性別發(fā)育過(guò)程非常復(fù)雜，主要包括性別決定和性別分化兩個(gè)重要步驟。每個(gè)獨(dú)立的性別發(fā)育階段都會(huì)受到各階段特異因子的嚴(yán)格調(diào)控，一旦任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，均有可能導(dǎo)致性發(fā)育障礙。

男人之所以為男性，因?yàn)橛衁染色體。Y染色體短臂Yp11.32區(qū)域有一個(gè)非常重要的基因，叫SRY基因。SRY基因是性別決定基因，能夠激活睪丸發(fā)育通路，使得雄性胚胎發(fā)育。SRY基因缺失、突變、易位均可導(dǎo)致性別發(fā)育障礙。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道80%以上46，XX男性綜合征患者是含有SRY基因的。

SRY陽(yáng)性46，XX男性綜合征，發(fā)生機(jī)制很大可能是在第一次減數(shù)分裂時(shí)，父源生殖細(xì)胞Y染色體與X染色體或常染色體發(fā)生不平衡交換，導(dǎo)致SRY基因隨著Y染色體片段易位到了X染色體或常染色體上，一般以Yp-Xp交換多見(jiàn)。案例中的丈夫?qū)儆诘湫偷腨p-Xp易位導(dǎo)致的SRY陽(yáng)性46，XX男性綜合征患者。

部分46，XX男性綜合征患者基因檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SRY基因。

SRY陰性46，XX 男性綜合征發(fā)生機(jī)制更復(fù)雜，可能是性別發(fā)育過(guò)程中其它參與性別決定的基因發(fā)生了突變，比如促睪丸基因表達(dá)增加或促卵巢/抗睪丸基因表達(dá)不足，具體潛在遺傳機(jī)制仍有待探索......

“46，XX男性綜合征”會(huì)有什么表現(xiàn)？

根據(jù)臨床表型，46，XX男性綜合征有三種類型：（1）表型正常的男性；（2）外生殖器模糊不清（尿道下裂、小陰莖等）的男性；（3）46，XX真兩性畸形。

SRY陽(yáng)性的46，XX男性綜合征，患者大部分出生時(shí)有正常男性表型，通常在成年后，因“不育”問(wèn)題被確診。主要表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退、無(wú)精癥、睪丸發(fā)育不全、男性乳房發(fā)育、身材矮小等。少部分SRY陽(yáng)性患者可能表現(xiàn)為外生殖器模糊或內(nèi)生殖器存在卵睪組織。

SRY陰性的46，XX男性綜合征，與SRY陽(yáng)性的46，XX男性綜合征相比，患者外生殖器模糊更多見(jiàn)，出生時(shí)即可發(fā)現(xiàn)尿道下裂、不同程度的外生殖器模糊、隱睪等。

遺傳咨詢

由于46，XX男性綜合征主要影響性腺發(fā)育，一般不影響智力，僅從外表難以診斷。當(dāng)懷疑46，XX男性綜合征時(shí)，建議聯(lián)合運(yùn)用染色體、FISH、SRY基因等檢測(cè)，以及泌尿系超聲、組織病理活檢。

對(duì)于產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒外生殖器可疑異常，建議羊水檢查。必要時(shí)聯(lián)合胎兒醫(yī)學(xué)科、超聲科、小兒外科、內(nèi)分泌科、兒?？频冗M(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

曾經(jīng)孕育過(guò)46，XX DSD胎兒的夫婦，建議完善相關(guān)遺傳學(xué)檢查，評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，下次妊娠時(shí)定期監(jiān)測(cè)超聲，并羊水檢查。

治療

46，XX男性綜合征的臨床表現(xiàn)不一，多以對(duì)癥治療為主，通過(guò)醫(yī)學(xué)手段提高患者生活質(zhì)量。

激素治療：可通過(guò)激素替代治療維持第二性征、性欲及性功能。

外科干預(yù)：包括外生殖器重建、性腺切除等，性腺發(fā)育不全和含有Y染色體成分的性發(fā)育障礙患者成年期發(fā)生性腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高，青春期后需密切關(guān)注，必要時(shí)需要預(yù)防性性腺切除，以防止性腺腫瘤的發(fā)展。

心理干預(yù)：無(wú)論遺傳性別是什么，都要遵循患者性別認(rèn)同為主，必要時(shí)予以心理輔導(dǎo)。

生育訴求：生育能力無(wú)法解決，建議供精人工授精輔助生殖技術(shù)助孕。

本文作者：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心 蔡嬋慧 主管技師

指導(dǎo)專家：廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心郭莉 副主任醫(yī)師