結(jié)直腸癌畢竟是一類對(duì)化療藥物相對(duì)不敏感的惡性腫瘤。所以對(duì)每一位治療結(jié)直腸癌的處方醫(yī)生來(lái)說(shuō)，必須清楚的了解每一類藥物的作用、地位，以及對(duì)患者的收益度和效-價(jià)比。

結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率在我國(guó)近年來(lái)有逐年上升的趨勢(shì)。結(jié)直腸癌的主要治療手段是外科手術(shù)切除。但由于相當(dāng)一部分患者隨經(jīng)手術(shù)切除后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；加上一部分患者在診斷的初期就已是晚期，已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。因此藥物治療仍是結(jié)直腸癌治療中不可缺少的重要手段。

近幾十年來(lái)，治療結(jié)直腸癌的藥物從5-FU發(fā)展到今日的靶向藥物，使得結(jié)直腸癌的藥物治療有了很大的發(fā)展。但不得不讓我們看到結(jié)直腸癌畢竟是一類對(duì)化療藥物相對(duì)不敏感的惡性腫瘤。所以對(duì)每一位治療結(jié)直腸癌的處方醫(yī)生來(lái)說(shuō)，必須清楚的了解每一類藥物的作用、地位，以及對(duì)患者的收益度和效-價(jià)比。

氟尿嘧啶類

1。 5-FU

5-FU至今仍是治療結(jié)直腸癌最重要的藥物，其單獨(dú)使用的有效率約在20%左右，通過與亞葉酸鈣聯(lián)合使用明顯可提高其療效。5-FU/CF聯(lián)合治療目前仍是晚期結(jié)直腸癌的最基礎(chǔ)的治療方案，與其最佳支持治療相比，中位生存時(shí)間從半年延長(zhǎng)至一年左右。幾十年中，5-FU的臨床使用方法有很多，從靜脈推注到靜脈滴注，一直到靜脈推注與滴注聯(lián)合使用，始終在不斷的摸索著這一對(duì)結(jié)直腸癌最重要的藥物的使用方法，希望其發(fā)揮到最佳作用。雖然持續(xù)靜脈滴注增加了患者手足綜合征的發(fā)生率，但其療效有望提高，而且血液系統(tǒng)和消化道不良反應(yīng)明顯減少，這一優(yōu)勢(shì)將有可能使得5-FU靜脈持續(xù)滴注得到全面的臨床推薦。

2。 卡培他濱（capecitabine）

卡培他濱是新一代口服選擇性腫瘤激活抗腫瘤藥，屬嘧啶類抗代謝藥物，是5’-DFUR（Furtulon）的前體?；A(chǔ)及臨床研究表明，卡培他濱是目前最具有活性的口服氟嘧啶類藥?？ㄅ嗨麨I是5-FU的前體，只有在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶激活而才具有抗腫瘤活性?？ㄅ嗨麨I經(jīng)口服腸道吸收，在肝臟經(jīng)羧酸脂酶（CE）轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR），再經(jīng)胞苷脫氨酶（CyD）轉(zhuǎn)化5’-脫氧-5-氟嘧啶（5’-DFUR）；兩物質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶（Thymidine phosphorylase，TP）轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。其機(jī)理似乎模擬了5-FU的持續(xù)靜脈滴注的藥動(dòng)學(xué)。其療效及不良反應(yīng)也與5-FU的持續(xù)靜脈滴注十分相似。

3。 S-1（TS-1，Taiho）

S-1是類似UFT的口服新藥，以替加氟（Tegafur，F(xiàn)T-207）為主體，加入吉莫斯特（CDHP，5-chloro-2：4-dihydroxypyridine）阻止氟尿嘧啶活化物降解，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血中和腫瘤組織中的5-FU有效濃度，增強(qiáng)抗癌作用，同樣類似于5-FU的持續(xù)靜脈滴注的效果。再加入氧嗪酸鉀（Oxo，Potassium oxonate）保護(hù)胃腸粘膜，減少消化道反應(yīng)，三者構(gòu)成比為S-1=FT-207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1 。II期臨床試驗(yàn)顯示，治療結(jié)直腸癌的有效率超過了35%。

從國(guó)際上的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明：S-1對(duì)于結(jié)直腸癌治療的療效與持續(xù)靜滴5-FU + CF的療效相似，而且臨床使用方便、毒副作用輕微，有臨床前景。

伊立替康

伊立替康（irinotecan，CPT-11）為一半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo 1）抑制劑，其與Topo 1-DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，穩(wěn)定此復(fù)合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性藥。CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN38對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞有抑制作用，而且CPT-11與其它抗腫瘤化療藥物及Topo Ⅱ抑制劑合用有協(xié)同和相加作用。

伊立替康單藥用于5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者治療中，與最佳支持治療相比，中位生存時(shí)間提高2～3個(gè)月。在一些研究中，伊立替康不論是與5-FU靜脈推注還是靜脈持續(xù)滴注的方式相比，其有效率、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間都有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在隨后的多項(xiàng)臨床研究中已顯示了伊立替康與5-FU/LV聯(lián)合治療對(duì)晚期結(jié)直腸癌在治療療效及生存方面發(fā)揮了明顯的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)已被公認(rèn)為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

奧沙利鉑

奧沙利鉑（oxaliplatin， L-OHP）是第三代鉑類抗癌藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與PDD不同，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑或順式草酸-左旋反式-環(huán)已烷鉑。奧沙利鉑為二氨環(huán)已烷的鉑類化合物。奧沙利鉑是用1’2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)替代PDD而產(chǎn)生的。奧沙利鉑與其它鉑類藥物有其相同之處是以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，但與PDD相比，與DNA結(jié)合速率快10倍以上，僅需15分鐘；而PDD與DNA的結(jié)合分為兩個(gè)時(shí)相，其中包括一個(gè)4～8小時(shí)后的延遲相；而且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。臨床前試驗(yàn)表明奧沙利鉑對(duì)多種瘤細(xì)胞有抗瘤作用，其中包括對(duì)PDD已耐藥的細(xì)胞銖，而且奧沙利鉑對(duì)大腸癌細(xì)胞銖HT29及其鉑耐藥銖具有特別顯著的抑制作用。其與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。

奧沙利鉑從上世紀(jì)90年代的第一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示與5FU/LV的聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的5-FU/LV方案以來(lái)，現(xiàn)已有很多的多中心臨床研究均證實(shí)了奧沙利鉑/5-FU/LV在結(jié)直腸癌治療中的重要作用。目前此聯(lián)合化療方案晚期結(jié)直腸癌的一、二線方案及術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。FOLFOX方案為其代表方案。

雷替曲特

雷替曲特（Raltitrexed/Tomudex）為胸苷酸合成酶抑制劑，水溶性，其結(jié)構(gòu)中含有谷氨酸側(cè)鏈，在體內(nèi)能形成谷氨酸鹽而滯留于細(xì)胞內(nèi)。它可在微分子水平上高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，通過抑制胸苷酸合成酶所催化的自脫氧尿苷單磷酸鹽轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷單磷酸鹽的生物還原性甲基化反應(yīng)而制約脫氧胸苷三磷酸鹽的合成，從而特異性地干擾DNA的合成。5-FU雖然也能制約胸苷酸合成酶，但其作用缺乏專一性，且體內(nèi)動(dòng)態(tài)個(gè)體差異性大。雷替曲特已作為第一個(gè)選擇性的胸苷酸合成酶抑制劑?，F(xiàn)臨床上暫先限于作為晚期大腸癌的一線治療藥物，推薦劑量方案為3 mg/m2 15分鐘靜注，1 次 /3 周。雷替曲特治療晚期大腸癌的PR為20%，MR為9%，有效率是5-FU標(biāo)準(zhǔn)方案組的1.7倍（13%和3%），但病情進(jìn)展時(shí)間和存活率未見顯著差異。毒副作用小于5-FU。

分子靶向治療藥物

1。西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuxiumab，C-225，Erbitux）由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和TGF。它與表皮生長(zhǎng)因子受體的結(jié)合會(huì)刺激后者的降解，使得表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)下調(diào)，使其阻斷酪氨酸激酶磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，抑制血管生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。它還在于其經(jīng)過修飾的Fe段可啟動(dòng)抗體依賴性免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤化療及放療的作用。

晚期結(jié)直腸癌患者的EGFR的表達(dá)率高達(dá)82%，EGFR的高表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)。自BOND試驗(yàn)顯示西妥昔單抗/伊利替康治療晚期結(jié)直腸癌，在腫瘤的緩解率、腫瘤的控制率及TTP上的優(yōu)勢(shì)后，F(xiàn)DA通過快速審批通道于2004年2月正式批準(zhǔn)這一方案用于治療既往含伊利替康方案治療失敗且EGFR表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌；西妥昔單抗單藥用于伊利替康治療失敗且不能耐受伊利替康或不愿接受化療的EGFR表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌患者。

4年來(lái)，很多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療可明顯提高結(jié)直腸癌的治療效果。2007年ASCO會(huì)上所報(bào)告的EPIC臨床試驗(yàn)（西妥昔單抗/CPT-11治療奧沙利鉑治療失敗、EGFR高表達(dá)的結(jié)直腸癌）的結(jié)果，西妥昔單抗/CPT-11組雖然沒有在總生存（OS）上明顯提高，但可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），P < 0.000 1，提高緩解率（RR），P < 0.000 1。而且可提高患者的生活質(zhì)量。這也是首次報(bào)道化療基礎(chǔ)上加用分子靶向藥物可更好提高患者治療的生活質(zhì)量。

NCIC CTG和AGITG GO.17臨床試驗(yàn)顯示，接受西妥昔單抗/最佳支持治療對(duì)于5-FU、伊利替康、奧沙利鉑治療均失敗的晚期結(jié)直腸癌仍可顯著延長(zhǎng)患者的OS、PFS，并可提高ORR及明顯改善了患者的生活質(zhì)量。

2008 ASCO GI會(huì)上報(bào)告了多個(gè)西妥昔單抗與聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果。CECOG報(bào)告了西妥昔單抗/FOLFIRI與西妥昔單抗/FOLFOX6對(duì)晚期結(jié)直腸癌的一線治療的療效也很好，而且耐受性良好；其結(jié)果為，兩組總緩解率分別為45%和43%，9個(gè)月的PFS率分別為30%和45%。

CRYSYAL研究（西妥昔單抗 /FOLFIRI對(duì)晚期結(jié)直腸癌的一線治療的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)）結(jié)果顯示可明顯提高晚期結(jié)直腸癌的緩解率，延長(zhǎng)PFS，腫瘤進(jìn)展的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降15%。

新輔助化療方面，西妥昔單抗 /FOLFIRI和FOLFOX聯(lián)合治療已有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，能使手術(shù)切除率提高到50%，OS和PFS也可達(dá)到20個(gè)月和13個(gè)月。

2。貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是一重組的人源化IgG1單抗。貝伐單抗可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用?？蓽p少微血管的生長(zhǎng)并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2004年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了貝伐單抗/CPT-11/5-FU/LV對(duì)晚期結(jié)直腸癌的一線治療結(jié)果顯示有效率達(dá)45%，中位生存時(shí)間達(dá)20.3個(gè)月后，根據(jù)這一結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其聯(lián)合治療方案可作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案。

ECOG 3200臨床試驗(yàn)（貝伐單抗/FOLFOX4與單用FOLFOX4治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究）結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可明顯提高其有效率及中位生存期（12.9個(gè)月比10.8個(gè)月，P = 0.001），和無(wú)進(jìn)展生存期（7.2個(gè)月比4.8個(gè)月，P = 0.000 1）。

2008 ASCO GI會(huì)上也報(bào)告了多個(gè)貝伐單抗與聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌一線治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。AVIRI和First BEAT臨床研究證實(shí)了FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性和安全性。AVIRI試驗(yàn)的中位PFS為11.1個(gè)月，中位OS為22.2個(gè)月，不良反應(yīng)，尤其是出血性事件較少，患者的耐受性較好。

3。帕尼單抗

帕尼單抗（panitunumab）是一完全人源化的抗體。其對(duì)EGFR具有高度的親和力，在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示可徹底根除移植的A431細(xì)胞，而不需要輔助其他化療藥物。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)463例化療耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)進(jìn)行帕尼單抗/最佳支持治療與單一最佳支持治療的研究顯示，帕尼單抗顯著延長(zhǎng)了PFS（帕尼單抗/最佳支持治療組為13.8周，而單一最佳支持治療為8.5周）；帕尼單抗/最佳支持治療組RR為10%，而單一最佳支持治療組RR為0。所以NCCN指南增加了帕尼單抗可作為晚期結(jié)直腸癌的二線、三線的單一治療，不宜與化療聯(lián)合使用。最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗僅對(duì)野生型KRAS的晚期結(jié)直腸癌患者有效，而對(duì)突變型KRAS的患者無(wú)效。

結(jié)語(yǔ)

目前晚期結(jié)直腸癌的生存情況：

① 自然生存期（MST）：8個(gè)月；

② 5-FU/LV或卡培他濱治療（MST）：10～12個(gè)月；

③ 5-FU/LV或卡培他濱治療/伊利替康或奧沙利鉑（MST）：14～19個(gè)月；

④ 化療聯(lián)合分子靶向治療藥物（MST）：20～24個(gè)月。

結(jié)直腸癌仍是一類對(duì)化療相對(duì)不敏感的惡性腫瘤，特別對(duì)于晚期患者的治療效果往往不太理想。所以每一位處方醫(yī)生要清楚的了解這一點(diǎn)，必須以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的具體情況、患者及家屬的意愿，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和改善患者的生活質(zhì)量為目的，嚴(yán)格按臨床治療指南的原則給予個(gè)體化治療。