CALYPSO研究主要結(jié)果

1。 在鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，聚乙二醇脂質(zhì)體鹽酸多柔比星（PLD，楷萊）-卡鉑聯(lián)合方案可使疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%，表明該方案在無(wú)進(jìn)展生存（PFS）獲益方面不僅不劣于標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇-卡鉑聯(lián)合治療方案，甚至療效優(yōu)于后者。

2。 在不良反應(yīng)方面，PLD-卡鉑聯(lián)合方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如卡鉑超敏反應(yīng)）、脫發(fā)和長(zhǎng)期持續(xù)的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于紫杉醇-卡鉑聯(lián)合方案。

研究背景

PLD聯(lián)合鉑類方案的合理性已獲驗(yàn)證

盡管一線治療有效，但多數(shù)晚期卵巢癌患者仍可能復(fù)發(fā)。對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者該采取何種治療策略，主要取決于之前的鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療至疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間：6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)提示患者對(duì)鉑類藥物耐藥；6個(gè)月以上復(fù)發(fā)者則為鉑類藥物敏感的患者。

對(duì)于鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是鉑類與紫杉醇聯(lián)合化療。但該方案存在神經(jīng)毒性的蓄積風(fēng)險(xiǎn)，因此其他的聯(lián)合方案正在探索之中。已有研究提示， PLD是聯(lián)合方案的合理藥物選擇。在對(duì)鉑類藥物敏感的人群中開(kāi)展的大型隨機(jī)對(duì)照研究已顯示，PLD治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效及副反應(yīng)綜合表現(xiàn)占有明顯優(yōu)勢(shì)，患者的PFS和總生存（OS）期均獲顯著改善。2007年發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》上的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究也進(jìn)一步證實(shí)了卡鉑與PLD聯(lián)合方案的安全性和有效性。

方案設(shè)計(jì)

PLD聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑的非劣效性比較

CALYPSO研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的國(guó)際Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲的晚期卵巢癌患者；組織學(xué)診斷為卵巢癌、輸卵管癌及卵巢外腹膜原發(fā)性漿液性腺癌；在接受一線或二線以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后疾病復(fù)發(fā)（>6個(gè)月）；之前接受過(guò)紫杉醇類藥物治療；為可測(cè)量（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）疾病或CA125可評(píng)價(jià)（GCIG 標(biāo)準(zhǔn)）疾病或經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為疾病復(fù)發(fā)；ECOG（體力狀態(tài)）評(píng)分≤2分。該研究自2005年4月至2007年9月共納入奧地利、澳大利亞、比利時(shí)、加拿大、丹麥、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、意大利、新西蘭、沙特阿拉伯、西班牙、瑞典、瑞士和土耳其15個(gè)國(guó)家的976例患者，是迄今為止該領(lǐng)域最大規(guī)模的國(guó)際Ⅲ期臨床研究。

研究者將974例患者隨機(jī)分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M：試驗(yàn)組入組466例患者，其中位年齡為60.5歲，治療方案為PLD 30 mg/m2 IV d1、卡鉑 AUC 5 d1，28天為1個(gè)療程，共6個(gè)療程， 85%的患者完成了6個(gè)周期治療；對(duì)照組入組508例患者，其中位年齡為61歲，采用標(biāo)準(zhǔn)的晚期卵巢癌化療方案，即紫杉醇 175 mg/m2 IV d1、卡鉑AUC 5 d1，21天為1個(gè)療程，共6個(gè)療程，78%的患者完成了6個(gè)周期治療。

研究以PFS為主要終點(diǎn)，以O(shè)S、治療毒性和生活質(zhì)量等為次要終點(diǎn)。

研究結(jié)果

PLD聯(lián)合卡鉑可顯著延長(zhǎng)PFS、并減少不良反應(yīng)發(fā)生率

在本屆會(huì)議上，研究者公布了該研究中位隨訪22個(gè)月的結(jié)果：試驗(yàn)組患者的PFS期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（11.3個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月，HR=0.821，95%CI：0.72~0.94，P=0.005，圖1）。

其間共發(fā)生322例死亡（33%），死亡或疾病進(jìn)展共824例（85%），目前OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

在毒性方面（表1），試驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者2級(jí)神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為4%和24%（P<0.001），3級(jí)神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為1%和4%（P<0.001）。試驗(yàn)組出現(xiàn)2級(jí)脫發(fā)的比例顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（7%對(duì)84%，P<0.001），早期中止治療的比例亦顯著較低（15%對(duì)22%，P<0.001），其中因治療毒性早期中止治療的比例分別為6%對(duì)15%（P<0.001）。

此外，試驗(yàn)組與卡鉑相關(guān)的超敏反應(yīng)事件較少，兩組2級(jí)超敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為3%對(duì)10%（P<0.001），3~5級(jí)超敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為2%和9%（P<0.001）。主要研究者Pujade-

Lauraine教授認(rèn)為，這一意外發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，因?yàn)樵谂R床應(yīng)用卡鉑治療時(shí)，經(jīng)常會(huì)有很高的超敏反應(yīng)發(fā)生率，但當(dāng)與PLD聯(lián)用時(shí)，這些事件較與紫杉醇聯(lián)用顯著減少。

在血液學(xué)毒性方面，試驗(yàn)組發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的比例顯著低于對(duì)照組（4%對(duì)22%，P<0.01），但血小板減少癥的發(fā)生率顯著增高（16%對(duì)6%，P<0.01）。

圖1 CALYPSO研究顯示卡鉑-PLD方案可顯著延長(zhǎng)PFS

表1 CALYPSO研究實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組毒性反應(yīng)發(fā)生率

PLD優(yōu)勢(shì)分析

PLD在體內(nèi)存留時(shí)間更長(zhǎng)作用于癌細(xì)胞的針對(duì)性更強(qiáng)

PLD為何具有如此的優(yōu)勢(shì)，分析其成分和結(jié)構(gòu)可知，其主要的藥物成分——多柔比星具有阻止DNA復(fù)制、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、形成氧自由基等多重作用。而包裹在多柔比星周?chē)闹|(zhì)體，不但可以增強(qiáng)藥物的滲透性，還可降低藥物清除率，從而允許藥物在體內(nèi)存留更長(zhǎng)的時(shí)間，因此在到達(dá)癌細(xì)胞時(shí)具有更大的化療劑量。Pujade-

Lauraine教授認(rèn)為，也正是因?yàn)镻LD的這一特性，使得該藥的副作用相較標(biāo)準(zhǔn)治療更為輕微，因?yàn)樗谶M(jìn)入體內(nèi)后主要積聚在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而不是在健康組織中。

無(wú)獨(dú)有偶，在本屆ASCO年會(huì)上公布的另一項(xiàng)涉及820例新診斷晚期卵巢癌患者的研究——MITO-2研究，也證實(shí)了PLD聯(lián)合卡鉑具有更少的神經(jīng)毒性和脫發(fā)等毒性反應(yīng)。

小結(jié)

Pujade-Lauraine教授在總結(jié)中指出：“在CALYPSO研究中，相比現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)的卡鉑與紫杉醇聯(lián)用方案，卡鉑聯(lián)合PLD方案顯示出更佳的治療指數(shù)（臨床受益/風(fēng)險(xiǎn)比值），這一結(jié)果為卡鉑聯(lián)合PLD方案成為鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的優(yōu)選方案提供了循證依據(jù)。我們相信，這些結(jié)果將可能改變臨床實(shí)踐?！?/p>