隨著近年來(lái)甲狀腺癌在全球發(fā)病率的整體上揚(yáng)，引發(fā)了越來(lái)越多的關(guān)注。數(shù)據(jù)顯示，目前在中國(guó)，甲狀腺癌已成為我國(guó)發(fā)病率前十的腫瘤之一，且發(fā)病率正以每年20%的速度持續(xù)增長(zhǎng)。

正值9月20日-22日“2019國(guó)際暨第十五屆全國(guó)頭頸腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)”之際，中山大學(xué)腫瘤防治中心頭頸科科主任楊安奎教授呼吁，雖然整體而言甲狀腺癌治療效果很好，甚至少數(shù)晚期患者可以長(zhǎng)期“帶瘤生存”，但對(duì)于一部分像甲狀腺髓樣癌這樣惡性程度較高的亞型，則必須盡早引起重視。甲狀腺髓樣癌雖然發(fā)病率較低，但疾病進(jìn)展較迅速，晚期患者預(yù)后并不樂觀。

楊安奎教授進(jìn)一步指出，目前國(guó)際上的前沿研究正在開發(fā)針對(duì)其致病驅(qū)動(dòng)基因的高選擇性抑制劑藥物，其在中國(guó)的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。對(duì)于患者而言，更高療效、更低毒性的精準(zhǔn)靶向療法未來(lái)可期。

“早診早治”是改善甲狀腺髓樣癌預(yù)后的關(guān)鍵

甲狀腺癌是頭頸部最為常見的惡性腫瘤，包括多種類型。其中甲狀腺乳頭狀癌最為高發(fā)，約占總體甲狀腺癌的80%以上，且治療效果普遍較好，大部分患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

然而，甲狀腺髓樣癌雖然僅占所有甲狀腺癌的2%-4%，但其惡性程度卻較高。由于其特殊的生物學(xué)特性，甲狀腺髓樣癌在疾病早期就易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且窗口期較短，如未得到及時(shí)治療，病情將在短期內(nèi)迅速惡化。

因此，楊安奎教授表示，“早診早治”對(duì)于治療甲狀腺髓樣癌起到至關(guān)重要的作用，早期患者可以通過手術(shù)達(dá)到治愈?？傮w來(lái)說(shuō)甲狀腺髓樣癌五年生存率70%左右。但晚期患者療效不佳，五年生存率僅有20%多。目前而言，對(duì)于手術(shù)已無(wú)法完全切除的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，傳統(tǒng)放化療效果欠佳，且現(xiàn)有多靶點(diǎn)TKI靶向藥物療效有限。

楊安奎教授告訴記者，由于甲狀腺髓樣癌的癥狀較為隱匿，部分患者在確診時(shí)已是晚期。實(shí)際上，甲狀腺髓樣癌在臨床癥狀上，除了甲狀腺腫塊之外，部分患者還伴有腹瀉、心悸、面色潮紅等特殊表征。通常來(lái)說(shuō)，除了出現(xiàn)以上癥狀之外，也建議有甲狀腺髓樣癌家族史的人群提高警惕并定期進(jìn)行預(yù)防性篩查。

楊安奎教授接受采訪

RET突變是主要驅(qū)動(dòng)基因 晚期患者90%存在突變

近年來(lái)，臨床上RET、BRAF或RAS等一系列驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，給甲狀腺癌患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來(lái)明顯獲益。其中，RET 基因突變是甲狀腺髓樣癌的致病驅(qū)動(dòng)基因之一。在甲狀腺髓樣癌患者中，約60%具有RET基因突變，而在晚期患者中RET基因突變的比例更高達(dá)90%。多種臨床研究已證明，能否有效抑制RET基因?qū)τ诩谞钕偎铇影┗颊叩木徑饴?、疾病控制率具有重要意義。這意味著，精準(zhǔn)靶向療法可能在這類患者中具有巨大的治療潛力。

然而，迄今為止尚無(wú)針對(duì)RET基因變異的精準(zhǔn)靶向藥物。現(xiàn)存多靶點(diǎn)TKI藥物對(duì)RET基因變異的治療精準(zhǔn)性較差，且毒副作用大，導(dǎo)致療效有限、耐受性較差。

令人欣喜的是，針對(duì)RET驅(qū)動(dòng)的甲狀腺癌靶向治療研究正不斷取得進(jìn)展。據(jù)楊安奎教授介紹，國(guó)際上正在開展的一項(xiàng)RET特異性抑制劑臨床試驗(yàn)ARROW研究就已取得了令人振奮的初步結(jié)果，甲狀腺髓樣癌患者的精準(zhǔn)靶向治療“春天”將至。

RET靶向治療取得新突破，基因檢測(cè)或?qū)⒊芍匾?/strong>

ARROW研究正在國(guó)際上開展面向晚期甲狀腺髓樣癌、RET變異的晚期非小細(xì)胞肺癌或其他晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)。在2019 ASCO上公布的研究最新數(shù)據(jù)顯示，即便在既往已接受過卡博替尼或凡德他尼治療的 RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，客觀緩解率也可達(dá)到63%，疾病控制率更高達(dá)94%！這對(duì)于缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期甲狀腺髓樣癌患者而言，是一個(gè)令人振奮的結(jié)果。同時(shí)，該在研藥物也顯示出較好的耐受性和安全性——治療相關(guān)毒性較低且可逆，并且全部64名甲狀腺髓樣癌患者中尚未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療終止事件。

由于目前該領(lǐng)域全球沒有公認(rèn)的替代治療，基于ARROW研究早期的卓越數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA已授予該研究中的RET抑制劑“突破性療法”認(rèn)定。值得一提的是，ARROW研究目前已經(jīng)在中國(guó)啟動(dòng)，晚期甲狀腺髓樣癌患者正是招募對(duì)象之一。

“目前國(guó)際指南一致推薦，對(duì)于現(xiàn)有治療手段療效欠佳的晚期腫瘤患者均可以考慮積極參加相應(yīng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，患者將有機(jī)會(huì)獲益?！睏畎部淌谘a(bǔ)充道，“相比現(xiàn)有的靶向藥物，高選擇性RET抑制劑對(duì)于以RET突變?yōu)轵?qū)動(dòng)的晚期甲狀腺髓樣癌患者具有廣泛和持久的抗腫瘤作用，同時(shí)還有望克服和預(yù)防臨床耐藥性的發(fā)生。我們期待它能早日惠及更多患者?！?/p>

不過，雖然絕大部分晚期甲狀腺髓樣癌會(huì)有RET基因突變，但是對(duì)于精準(zhǔn)靶向治療而言，明確患者的基因變異類型是一個(gè)重要的前提。然而，由于目前尚無(wú)獲批的RET選擇性抑制劑，這導(dǎo)致RET檢測(cè)在甲狀腺髓樣癌患者中知曉率、普及率不高。實(shí)際上，無(wú)論是現(xiàn)在進(jìn)行中的RET抑制劑臨床試驗(yàn)，或是未來(lái)甲狀腺髓樣癌精準(zhǔn)靶向治療面世之后，針對(duì)RET基因的篩查都具有重要意義。通過RET基因檢測(cè)結(jié)果，將可以幫助醫(yī)生和患者制定個(gè)體化的治療方案，并有助于進(jìn)一步確診及明確后續(xù)治療方案，以達(dá)到靶向治療的目標(biāo)。