南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　不同核苷類藥的耐藥性為什么不同？

　　決定各個(gè)核苷類藥的耐藥性有兩個(gè)因素：

　　1、抗病毒的活性：活性強(qiáng)的核苷類藥，很快就能抑制病毒復(fù)制到最低水平。病毒復(fù)制的頻率很低，耐藥變異當(dāng)然會很少。

　　2、耐藥的門檻：門檻越高，自然越難發(fā)生耐藥。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中將此稱為耐藥屏障，這點(diǎn)將在后面舉例說明。

　　不同治療時(shí)期耐藥的發(fā)生率有什么不同？

　　開始治療時(shí)病毒復(fù)制的頻率很高，病毒是在復(fù)制的過程中發(fā)生變異而耐藥的，所以在開始治療的頭幾年發(fā)生耐藥的最多。如果治療幾年后還沒有發(fā)生耐藥，此時(shí)復(fù)制的頻率很低，自然耐藥也很少了。

　　拉米夫定有什么特點(diǎn)？

　　拉米夫定耐藥的門檻最低，只要發(fā)生204一個(gè)位點(diǎn)的變異，就會耐藥，每服藥1年的耐藥率約20%。

　　許多服拉米夫定后耐藥的網(wǎng)友，都檢查過YMDD變異，這4個(gè)字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶，聚合酶是病毒復(fù)制所必需的。拉米夫定能與這一小段結(jié)合，然后破壞它，病毒就不能復(fù)制了。

　　病毒為了與拉米夫定頑抗，把YMDD中的M改變成V或I（每個(gè)字母代表一種氨基酸，聚合酶是一連串氨基酸構(gòu)成的），拉米夫定不能與變異了的小段聚合酶結(jié)合，也就不能破壞它，于是病毒就對拉米夫定耐藥了。這個(gè)M是聚合酶的第204個(gè)氨基酸，就是拉米夫定耐藥的位點(diǎn)。

　　因?yàn)槔追蚨ā⑻姹确蚨ê投魈婵f都是核苷，都可以發(fā)生同是204位點(diǎn)的變異，所以交叉耐藥。其實(shí)，服核苷類藥（不管是哪一中核苷）耐藥的患者，都是204位點(diǎn)的變異。

　　乙肝病毒的204位點(diǎn)變異后，病毒的復(fù)制活性反而變?nèi)趿?。如果繼續(xù)服拉米夫定，病毒再增加一個(gè)180位點(diǎn)的變異，復(fù)制活性會增強(qiáng)，也就是耐藥性比單一204變異更強(qiáng)了。

　　阿德福韋有什么特點(diǎn)？

　　阿德福韋是核苷類藥中的核苷酸，與上述3種核苷不是同一類，所以不會與他們交叉耐藥。

　　阿德福韋療效最佳劑量是30毫克，因?yàn)橛休p度腎毒性，現(xiàn)在只用10毫克，所以抗病毒活性最低。

　　阿德福韋耐藥變異一般發(fā)生2個(gè)位點(diǎn)：236和181，所以比拉米夫定和替比夫定的耐藥門檻要高一些。第一年不耐藥，第二年有1.6%、第三年3%、第四年8%會耐藥。

　　恩替卡韋有什么特點(diǎn)？

　　在國內(nèi)現(xiàn)有的四種核苷類藥中，恩替卡韋的抗病毒活性最高，絕大多數(shù)服藥患者，能在1年內(nèi)把病毒定量（即病毒復(fù)制水平、或復(fù)制頻率）降到檢測的底線，自然耐藥就很少了。

　　恩替卡韋發(fā)生耐藥的門檻也很高，要有3個(gè)位點(diǎn)變異才能發(fā)生耐藥，而且必需先有拉米夫定的2個(gè)位點(diǎn)變異（交叉耐藥），然后再加上它自己的1個(gè)位點(diǎn)，才是真正的恩替卡韋耐藥了。

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