南方醫(yī)院感染內科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　當前對服用核苷類藥的認識有兩個誤區(qū)：

　　有的核苷類藥必需長期維持治療，不規(guī)范用藥就可能耐藥。耐藥后病毒反彈、病情加重；改換用藥會增加很多費用，甚至會使治療非常困難。所以必需防止耐藥。聽說服核苷類藥都會發(fā)生耐藥，那發(fā)生耐藥怎么辦呢？于是對這類藥望而生畏，顧慮重重。過去長期只有一種拉米夫定，醫(yī)生經(jīng)驗少，患者認識不足，發(fā)生耐藥的確很多，但現(xiàn)在的情況改變了。

　　有些患者是另一個極端，對核苷類藥的耐藥認識不足，不去注意預防，不規(guī)范用藥，那能不發(fā)生耐藥呢？

　　耐藥變異有什么危害？

　　1、肝炎復發(fā)加重：乙肝病毒對核苷類藥發(fā)生耐藥，首先是藥物的作用減弱、甚至沒有作用，所以病毒仍能大量復制，血清檢查HBV DNA反彈。病毒水平增長到相當水平，就會肝炎復發(fā)，血清轉氨酶升高，肝臟炎癥活躍，“小三陽”可能又回到“大三陽”，使病變進展，使肝硬化增多；少數(shù)患者肝臟病變急劇加重，甚至發(fā)生肝衰竭，可能導致災難性的后果。所以，發(fā)生了耐藥變異，必需要及時處理。

　　2、發(fā)生交叉耐藥：核苷類藥只有兩類：核苷類和核苷酸類，如拉米夫定和替比夫定同是核苷類，其中一個耐藥，另一個多數(shù)也會耐藥。其實當前的耐藥問題主要是拉米夫定，使得大多數(shù)替比夫定也耐藥，恩替卡韋要用加倍劑量。當前國內還只有一個阿德福韋是核苷酸，與拉米夫定不交叉耐藥，但是阿德福韋抗病毒活性最弱，對耐藥反彈后病毒水平較高的患者效果很差。所以，一旦發(fā)生耐藥，你以后抗病毒治療的路就很窄了。

　　幾種核苷類藥發(fā)生耐藥的情況有不同嗎？

　　恩替卡韋抗病毒活性最強，耐藥很少，但價位較高。拉米夫定臨床應用已經(jīng)十年了，上百萬人用過，不良反應最少，抗病毒活性中等，價位較低，但發(fā)生耐藥的最多。替比夫定抗病毒活性也很強，第一年的耐藥發(fā)生率近5%，第二年就超過20%，價位適中。阿德福韋抗病毒活性最低，發(fā)生耐藥很少：在“大三陽”患者中第一年幾乎沒有發(fā)生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐漸多起來；在“小三陽”的患者中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；國產(chǎn)的代丁價格最低，療效與進口的阿德福韋相近。

　　各種核苷類藥耐藥變異的發(fā)生率有高有低，如拉米夫定每年以20%遞增，但總有在這一比率之外的，我見過有少數(shù)用6、7年不耐藥的患者；恩替卡韋2、3年內幾乎不發(fā)生其特定位點的變異，但非常少數(shù)的患者會出現(xiàn)拉米夫定的變異，也見過很少數(shù)沒有變異，卻發(fā)生超過1年病毒也不降低，叫做療效不佳。

　　怎樣防止耐藥？

　　1、要使病毒在6～9個月內轉陰：怎樣才能達到這一指標？開始治療前必需檢查，按血清病毒水平選擇用藥：HBV DNA≥7次方的患者，可選擇強效藥物恩替卡韋或替比夫定；HBV DNA≤6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韋。

　　強化治療期有多長？不同的藥物有不同的時間，為什么？如拉米夫定和替比夫定在9 個月后就會逐漸出現(xiàn)耐藥，所以必需在此前使病毒轉陰，不然，就應該換藥或加用阿德福韋。用恩替卡韋的患者絕大多數(shù)能在9個月內病毒轉陰，萬一不能，也應加用阿德福韋。

　　阿德福韋治療E抗原陽性的患者，1年內HBV DNA未必能轉陰，幸虧在1年內罕有耐藥，還可繼續(xù)治療一個短時期；但治療E抗原陰性的患者需限定在1年內達到指標。

　　2、聯(lián)合用藥：拉米夫定單藥治療容易發(fā)生耐藥，如果與阿德福韋聯(lián)合，2、3年內很少會耐藥。替比夫定用藥時間長了也應該加用阿德福韋；甚至用恩替卡韋時間太長的都需要加阿德福韋?？傊追蚨?、替比夫定和恩替卡韋這類核苷藥，與作為核苷酸類的阿德福韋合用就很少耐藥了。

　　3、規(guī)范用藥：要按照病毒水平選好適當?shù)乃帲槐匦柙陂_始治療的6～9個月內使病毒轉陰；然后在適當?shù)臅r間換用適當?shù)乃帲环追蚨ɑ蛱姹确蚨ㄐ枰c阿德福韋聯(lián)合應用；不能隨意改變療程和劑量。

　　4、定期檢查：第一年每3個月要檢查肝功和HBV DNA定量，第二年以后病毒轉陰了可以每6個月檢查一次。

　　發(fā)生了耐藥怎么辦？

　　按照上面的辦法會把耐藥的發(fā)生率降至最低，萬一發(fā)生了可采用下面的辦法。

　　1、耐藥檢查：最好去大醫(yī)院抽血做病毒的序列分析，能把各種藥物的耐藥位點都檢查清楚。

　　2、換藥或加藥：發(fā)生耐藥最多的是拉米夫定，如果序列分析204位點的M變成V可以換用替比夫定；204位點的M變成I就與替比夫定交叉耐藥了；另外還有一個180位點的變異，耐藥性很弱，可以不管它。

　　拉米夫定耐藥后如果病毒反彈只有5次方，只要加上阿德福韋就可以了。服拉米夫定耐藥后，如單用阿德福韋，1年就有9%會耐藥，同時繼續(xù)用拉米夫定，它對耐藥的病毒株沒有用，但能保護阿德福韋不耐藥。

　　拉米夫定耐藥后如果病毒反彈超過5次方，加用阿德福韋有時效果很差，就要換用恩替卡韋每天2片（1個月藥費2400元），6個月內病毒會轉陰，再換用服拉米夫定加阿德福韋就可以了。

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