乙肝是全球的高發(fā)病，乙肝危害大，傳染性強(qiáng)，嚴(yán)重危害人體健康，乙肝的治療成為全球公共衛(wèi)生主題。乙肝治療的核心是長(zhǎng)期抗病毒治療，然而，乙肝發(fā)病率不斷攀升，并且乙肝難以治愈，對(duì)患者造成了嚴(yán)重困擾。那么乙肝為何會(huì)難治療呢？

乙肝病毒4大特性直接導(dǎo)致乙肝難治療的現(xiàn)狀

不可殺性：乙肝病毒進(jìn)入人體的肝細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞酶的作用下，最后形成共價(jià)閉合環(huán)狀基因（CCCDNA），它是形成乙肝病毒的原始模板，穩(wěn)定的生存于細(xì)胞核內(nèi)，不斷的復(fù)制乙肝病毒。當(dāng)今尚未研究出一種殺滅這種模板的藥物。目前使用的藥物主要是抑制模板的復(fù)制，一旦停藥解除抑制作用，這種模板又會(huì)重新復(fù)制乙肝病毒。

嗜肝性：乙肝病毒感染人體后，隨著血流進(jìn)入肝臟，通過(guò)肝細(xì)胞膜上的乙肝病毒受體直接與肝細(xì)胞膜結(jié)合，先脫去外殼，其核心進(jìn)入胞漿；然后脫去核殼，其病毒基因進(jìn)入吒扣胞核內(nèi)復(fù)制（即相當(dāng)于繁殖）。治療藥物必須是小分子才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而且還要對(duì)肝細(xì)胞無(wú)毒性作用。

泛嗜性：隨著檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒可以感染淋巴細(xì)胞不能達(dá)到的組織，如周?chē)獑魏思?xì)胞、脾；骨髓、淋巴結(jié)、小腸、胰腺、腎上腺、睪丸、卵巢等。 一般人認(rèn)為將乙肝病毒引起的肝硬化或肝癌手術(shù)切除，換一個(gè)無(wú)乙肝感染的正常的肝全好些。其實(shí)不然，近年肝移置術(shù)后結(jié)果提示，在沒(méi)有采取任何預(yù)防乙肝預(yù)防措 施的前提下，乙肝病毒相關(guān)性肝病行肝移植術(shù)后，乙肝病毒的再感染率高達(dá)90%。采取乙肝高價(jià)免疫球蛋白和拉米呋定聯(lián)合抗病毒措施，可使其再感染率降低至 30%。可見(jiàn)患者體內(nèi)其他組織潛伏病毒，是術(shù)后肝臟再感染的來(lái)源。

變異性：乙肝病毒是一種易于變異的病毒，為了逃避機(jī)體對(duì)其消除和殺傷而發(fā)生的變異，可在乙肝病毒結(jié)構(gòu)不同部位發(fā)生，變異可自發(fā)或在藥物治療后發(fā)生。變異 的乙肝病毒不僅對(duì)人體致病性發(fā)生改變，還將影響對(duì)乙型肝炎的診斷、治療和預(yù)防。發(fā)生變異的乙肝病毒對(duì)首次有效的藥產(chǎn)生抵抗力；從而降低療效或產(chǎn)生耐藥現(xiàn) 象。

乙肝的治療是一項(xiàng)長(zhǎng)期堅(jiān)持的過(guò)程，乙肝患者應(yīng)做好長(zhǎng)期與乙肝病毒抗戰(zhàn)的心理準(zhǔn)備，在與病毒斗爭(zhēng)的路途上，乙肝患者將面臨各種問(wèn)題。為了有效抗病毒，乙肝治療過(guò)程中要注意以下幾點(diǎn)：

優(yōu)選藥物

一旦抗病毒時(shí)機(jī)到來(lái)，決定抗病毒治療后，乙肝患者需要和專(zhuān)科醫(yī)生充分溝通，商量決定治療藥物和方案。至今為止，沒(méi)有一種藥物能夠徹底消滅乙肝病毒，目前所有的抗病毒藥物一般只能抑制病毒復(fù)制。即使在正確選擇適應(yīng)證、一切嚴(yán)格按部就班治療的情況下，也只有一半左右的患者可以獲得有效應(yīng)答，另一半患者可能無(wú)效。因此，乙肝患者需要做好心理、身體和經(jīng)濟(jì)上的準(zhǔn)備，預(yù)備打一場(chǎng)硬仗、持久戰(zhàn)。對(duì)于乙肝抗病毒治療的積極作用和局限性，醫(yī)生也要向患者交待清楚，取得患者的理解和許可。目前抗病毒治療的藥物包括干擾素、核苷（酸）類(lèi)似物（國(guó)內(nèi)已上市的有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定）、胸腺肽和其他免疫調(diào)節(jié)劑，以及傳統(tǒng)中藥和其他草藥。干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物是目前公認(rèn)有效的抗病毒藥物，這些藥物各有利弊，使用的適應(yīng)證、劑量、療程以及不良反應(yīng)各不相同。因此，從治療一開(kāi)始就要遵循個(gè)體化的原則，綜合考慮所選藥物的特點(diǎn)（抗病毒強(qiáng)度、安全性、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和耐藥率等），并需要充分考慮病人的經(jīng)濟(jì)、身體、工作、生活、婚姻、生育等情況，選定最為合適的治療方案和藥物。

把握時(shí)機(jī)

抗病毒要講究時(shí)機(jī)，時(shí)機(jī)未到不要參與。并不是所有感染了乙肝病毒的人都需要進(jìn)行抗病毒治療，一些乙肝病毒攜帶者可能終生都不會(huì)發(fā)展成肝炎，這部分人不需要進(jìn)行抗病毒治療；還有一些患者，雖然體內(nèi)病毒水平很高，但丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）一直正常，也就是說(shuō)乙肝病毒和人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)正處于“互不干涉，和平共處”的時(shí)期，機(jī)體的免疫系統(tǒng)還沒(méi)有向病毒發(fā)起攻擊，如果免疫系統(tǒng)和乙肝病毒沒(méi)有出現(xiàn)“混戰(zhàn)”，患者可稍安勿躁，靜待時(shí)機(jī)，此時(shí)只需定期做好監(jiān)測(cè)，觀察乙肝病毒和肝功能是不是出現(xiàn)“異動(dòng)”即可；轉(zhuǎn)氨酶輕度升高也不要驚慌，需要請(qǐng)醫(yī)生分析和觀察，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶、“兩對(duì)半”和HBVDNA，排除其他原因（非肝炎因素）引起的ALT“輕度升高”，然后再?zèng)Q定是否何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療。云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科鄭盛

只有當(dāng)乙肝病毒復(fù)制活躍（乙肝“兩對(duì)半”為“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”，同時(shí)HBVDNA陽(yáng)性并達(dá)到一定水平）和患者對(duì)入侵的病毒有一定免疫清除反應(yīng)（通常表現(xiàn)為ALT升高，一般需要ALT大于2倍正常值）時(shí)，乙肝患者才需要進(jìn)行積極的抗病毒治療。如果達(dá)不到抗病毒的“門(mén)檻”，患者又有治療的愿望，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行肝穿刺，經(jīng)肝臟活體組織檢查證明肝臟確實(shí)存在炎癥、或明顯的肝纖維化，才能給予抗病毒治療。

抗病毒治療的目的是最大限度的長(zhǎng)期抑制乙肝病毒的復(fù)制，以改善或減輕肝臟的炎癥和壞死，預(yù)防或減緩進(jìn)展為肝硬化和（或）肝癌，提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)患者生存期。雖然抗病毒治療目前還很難徹底清除乙肝病毒，但是它減少了重型乙肝患者、以及由慢性乙肝發(fā)展成肝硬化和肝癌的病人，減緩了疾病進(jìn)展。因此，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的抗病毒治療。

預(yù)防耐藥

長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起病毒變異而導(dǎo)致耐藥，但是治療過(guò)程中只要規(guī)范用藥，定期隨訪，優(yōu)化方案，耐藥是可預(yù)防可管理的。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在口服抗病毒過(guò)程中，半年（24周）是關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。此時(shí)，如果患者的HBVDNA小于103拷貝/ml，說(shuō)明療效理想，可以繼續(xù)單藥治療；如果HBVDNA仍然可測(cè)，預(yù)示療效不是很理想，遠(yuǎn)期可能發(fā)生耐藥，需要調(diào)整治療方案?，F(xiàn)在全球越來(lái)越多的醫(yī)生建議，在保持原來(lái)單藥治療的基礎(chǔ)上，加用一種沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，例如拉米夫定聯(lián)合阿德福韋、替比夫定或恩替卡韋的處理方式也類(lèi)似。因此，乙肝患者既要重視預(yù)防和處理耐藥，也無(wú)需過(guò)分擔(dān)心耐藥問(wèn)題，目前通過(guò)優(yōu)化治療可以在很大程度上減少耐藥的發(fā)生。

長(zhǎng)期用藥

慢性乙肝治療需要“長(zhǎng)治”才能“久安”。干擾素治療一般療程為一年，為提高療效，部分患者可根據(jù)治療反應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)療程?？诜共《舅幬镏辽僖獔?jiān)持二年或二年半以上才有可能考慮科學(xué)停藥。能否規(guī)范的接受抗病毒治療是治療成功的關(guān)鍵，自行停藥、間斷服藥或擅自換藥等不能堅(jiān)持規(guī)范的抗病毒治療方案，不僅達(dá)不到治療效果，還可能引發(fā)病毒“反跳”、變異而導(dǎo)致病情惡化。長(zhǎng)期規(guī)范治療并不意味病人都要終生服用，堅(jiān)持規(guī)范抗病毒治療停藥不是不可能，達(dá)到規(guī)定治療療程的病人也可以考慮停藥并嚴(yán)密觀察。國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家一致認(rèn)為，只要接受規(guī)范治療，定期監(jiān)測(cè)，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整方案，堅(jiān)持用藥，多數(shù)患者的病情是可控制的，治療失敗比例會(huì)大幅下降。

不良反應(yīng)

目前國(guó)內(nèi)臨床使用的抗病毒藥物都經(jīng)過(guò)五年以上的臨床驗(yàn)證，但由于人群擴(kuò)大和合并癥等情況的出現(xiàn)，有的藥物在早期臨床試驗(yàn)中未曾有的不良反應(yīng)會(huì)逐漸出現(xiàn)。干擾素過(guò)程中可出現(xiàn)流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無(wú)菌性炎癥等主要不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制且用藥治療以后不能得到改善，就要考慮停藥；對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁的，即使療程不到一年，也要停藥。使用阿德福韋的患者，除要常規(guī)檢測(cè)外，還要監(jiān)測(cè)腎功能。使用替比夫定的患者每三個(gè)月檢查一次肌酸激酶，同時(shí)避免過(guò)多運(yùn)動(dòng)；如果持續(xù)出現(xiàn)肌肉酸痛，肌酸激酶顯著升高應(yīng)考慮停藥或換藥。雖然替比夫定和干擾素都是臨床常用抗病毒藥物，但兩者不能同時(shí)應(yīng)用，這是因?yàn)槟壳耙寻l(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用這兩種藥物的患者中有16.7%發(fā)生嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病。因此，在抗病毒治療過(guò)程中一定要加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，有效調(diào)節(jié)治療方案，以有效延緩疾病進(jìn)展。

定期監(jiān)測(cè)

規(guī)范抗病毒治療不僅要做到堅(jiān)持規(guī)范服用抗病毒藥物，而且還必須堅(jiān)持規(guī)范的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。監(jiān)測(cè)的目的在于：第一，了解到疾病的進(jìn)展，以防出現(xiàn)肝硬化、肝癌。第二，通過(guò)監(jiān)測(cè)可以盡早發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。除了常規(guī)檢查外，乙肝患者還要根據(jù)某類(lèi)藥物的特點(diǎn)增加監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，例如肌酸激酶水平、肌酐等。第三，監(jiān)測(cè)結(jié)果還是檢驗(yàn)療效的“試金石”。如果效果不佳，醫(yī)生可以根據(jù)病人的狀況及時(shí)調(diào)整治療方案。因此，患者需要積極配合醫(yī)生，做好定期監(jiān)測(cè)和隨訪，治療期間每三個(gè)月復(fù)查一次HBVDNA水平（定量法）、乙肝“兩對(duì)半”、肝功、腎功和血常規(guī)等。整個(gè)療程結(jié)束后的最初三個(gè)月每月監(jiān)測(cè)一次肝功和乙肝病毒指標(biāo)（乙肝“兩對(duì)半”HBVDNA），此后逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。對(duì)于病情較重的肝硬化患者和療效不好的患者，監(jiān)測(cè)力度要加強(qiáng)，并密切注意病情惡化。

乙肝抗病毒治療一定要持之以恒，斷斷續(xù)續(xù)的治療不僅不利于乙肝的恢復(fù)，還可能引起乙肝耐藥情況的發(fā)生，因此，堅(jiān)持規(guī)范用藥，遵照醫(yī)生囑咐，才能有效達(dá)到遏制病毒的作用。此外，乙肝患者需定時(shí)隨訪，觀察病情進(jìn)展情況。