原發(fā)性肝癌的發(fā)生是由肝臟的肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞惡變而來，是多因素、多階段綜合作用形成的。現(xiàn)認(rèn)為，是在致癌因子的長期作用下，控制肝細(xì)胞增生的基因功能異常，同時(shí)，人體免疫系統(tǒng)受到損害或免疫功能低下，而最終導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生。

目前研究的致癌因子主要有：肝炎病毒、黃曲霉毒素以及溝塘水中某些藻類所產(chǎn)生的毒素等。

在肝癌的發(fā)生中，原癌基因的激活與抑癌基因的失活起著重要作用。癌癥是在致癌因子的作用下，使原癌基因激活成癌基因及抑癌基因的失活引起細(xì)胞生長失控所形成。肝癌的形成需要經(jīng)過起始、促進(jìn)、積累這樣一個(gè)多階段的順序化過程。因此在其整個(gè)癌變過程中，需在不同階段相繼或同時(shí)有多個(gè)癌基因的激活及多個(gè)抑癌基因的失活。

目前發(fā)現(xiàn)肝癌至少有原癌基因、生長因子和生長因子受體的表達(dá)，包括n-ras、h-ras、c-myc、c-fms、igf-ⅱ、c-ets-2、p53。這些原癌基因在肝癌、癌旁組織均有表達(dá)，其中部分在癌中表達(dá)高于癌旁肝的表達(dá)。抑癌基因已證實(shí)rb基因與肝癌發(fā)生無關(guān)，而轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因（ttr）則可能與之有關(guān)。