歐洲藥品管理局（EMA）已完成關(guān)于磷酸鹽緩沖液在滴眼液中的應(yīng)用以及是否會導(dǎo)致角膜鈣化的評估。EMA人用藥品委員會（CHMP）認(rèn)為含磷酸鹽滴眼液的獲益超過其風(fēng)險，但在非常罕見的情況下，有顯著角膜損傷的患者可能在使用含磷酸鹽滴眼液期間發(fā)生角膜鈣化，在產(chǎn)品信息中應(yīng)提及這一風(fēng)險。

什么是含磷酸鹽滴眼液？

磷酸鹽是眼科藥品中廣泛應(yīng)用的物質(zhì)：在歐盟，滴眼液藥品中大約有1/3含磷酸鹽，磷酸鹽通常是作為緩沖系統(tǒng)（一種避免滴眼液過酸或過堿導(dǎo)致刺激的方式）的一部分。在極少情況下，磷酸鹽作為活性物質(zhì)的一部分或作其他用途而被加入溶液。

為什么要評估磷酸鹽在滴眼液中的應(yīng)用？

鑒于在一些使用含磷酸鹽滴眼液的患者中發(fā)現(xiàn)角膜鈣化的報告，并懷疑滴眼液中的磷酸鹽可能是引起這些患者發(fā)生角膜鈣化的原因，歐盟啟動了此項評估。已知磷酸鹽可與溶解的鈣結(jié)合，并且認(rèn)為，眼中的鈣沉積可能是由滴眼液中的磷酸鹽與眼內(nèi)液體中的鈣結(jié)合形成磷酸鈣沉積引起的。這個問題首先由德國的藥品監(jiān)管局進行了評估，但由于很多國家都使用含磷酸鹽的滴眼液，因此CHMP對來自整個歐洲的數(shù)據(jù)進行了評估。

CHMP審查了哪些數(shù)據(jù)？

CHMP審查了655種由生產(chǎn)企業(yè)提供的滴眼液的信息，其中236種含磷酸鹽。數(shù)據(jù)還包括已發(fā)表研究中關(guān)于使用含磷酸鹽滴眼液患者發(fā)生角膜鈣化的報告，此外，還評估了含磷酸鹽滴眼液使用的廣泛程度。

CHMP的結(jié)論如何？

CHMP評估了117份可能或確認(rèn)的角膜鈣化患者的病例報告。一些證據(jù)顯示，已有嚴(yán)重角膜損傷的患者在使用含磷酸鹽滴眼液治療期間可能發(fā)生角膜鈣化。這可能導(dǎo)致患者的視力進一步減退，在有些病例中需要進行治療，包括手術(shù)。但鑒于在同一時期內(nèi)發(fā)售的含磷酸鹽滴眼液多達數(shù)百萬瓶，故磷酸鹽相關(guān)的鈣化極度罕見。并且，一些有嚴(yán)重角膜損傷的患者盡管未使用含磷酸鹽滴眼液，也發(fā)生了角膜鈣化。

基于對當(dāng)前可獲取數(shù)據(jù)的評估以及委員會內(nèi)部的學(xué)術(shù)討論，CHMP認(rèn)為在歐盟授權(quán)的含磷酸鹽滴眼液的獲益仍超出風(fēng)險，因此建議繼續(xù)使用這些藥物。證據(jù)顯示，尚不需要限制含磷酸鹽緩沖液在滴眼液中的應(yīng)用，因為這可能導(dǎo)致患者無法獲得適當(dāng)?shù)闹委煛５珵榱俗屘幏秸吆突颊咧獣赃@一問題，建議更新這些藥物的產(chǎn)品信息。在產(chǎn)品特征摘要的不良反應(yīng)項增加以下描述：“在一些有顯著角膜損傷的患者中，報告有非常罕見的與使用含磷酸鹽滴眼液相關(guān)的角膜鈣化病例?！?/p>

與此同時，也將更新此類藥物的患者說明書，在可能的副作用項下納入下列描述：“在非常罕見的病例中，一些有嚴(yán)重眼前透明層（角膜）損傷的患者因治療期間的鈣沉積發(fā)生角膜渾濁斑塊?！?/p>

另外，應(yīng)更新關(guān)于輔料（標(biāo)簽和包裝內(nèi)的說明書上的標(biāo)示）的歐盟指南，涵蓋作為滴眼液的含磷酸鹽藥品的角膜鈣化問題，作為對這一發(fā)現(xiàn)的支持。

給患者的信息：

·患角膜鈣化的風(fēng)險非常低，每發(fā)售10，000瓶報告不到1例。

·無角膜損傷的患者，此風(fēng)險似乎并不顯著。

·對于已有嚴(yán)重角膜損傷的患者，因這是一種危及視力的疾病，故不應(yīng)在未咨詢醫(yī)生的情況下擅自停止治療。

·如有任何問題，應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥劑師。

給處方者的信息：

·在評估的655種不同滴眼液產(chǎn)品中，236種含有磷酸鹽緩沖液，另外1/3使用的是非磷酸鹽緩沖液，其他產(chǎn)品不包括緩沖液。在不同的含磷酸鹽產(chǎn)品中，磷酸鹽的濃度各有不同，但在所有產(chǎn)品中，其濃度均高于淚液中的生理濃度。鈣與磷酸鹽相互之間具有很強的親和力，可以形成多種不溶性晶體化合物。

·在離體和在體的針對兔角膜進行的毒理學(xué)研究顯示：嚴(yán)重創(chuàng)傷結(jié)合局部含磷酸鹽制劑治療與角膜鈣化的發(fā)生相關(guān)。但在研發(fā)期間，在兔、犬和食蟹猴中進行的無損傷角膜常規(guī)毒理學(xué)研究顯示，使用含磷酸鹽藥物劑型或溶劑并不會導(dǎo)致角膜鈣化。

·臨床數(shù)據(jù)回顧納入了117例來自公司安全性數(shù)據(jù)庫或文獻報道（其中一些重復(fù)）和一項關(guān)于化學(xué)性眼部灼傷的隊列研究的病例報告。未顯示發(fā)生角膜鈣化與磷酸鹽的劑量或濃度、磷酸鹽或緩沖系統(tǒng)的類型、使用頻率、適應(yīng)癥或使用持續(xù)時間有明確關(guān)聯(lián)。這些病例常與角膜表面嚴(yán)重?fù)p失、Bowman層或角膜基質(zhì)暴露相關(guān)。然而，在這些患者中，即使使用不含磷酸鹽劑型，也可發(fā)生角膜鈣化。

·總之，以上數(shù)據(jù)支持在有嚴(yán)重角膜損傷患者中，使用含磷酸鹽滴眼液與發(fā)生角膜鈣化和渾濁之間似乎存在關(guān)聯(lián)性。但盡管估計的使用量并不完全，發(fā)售量已有數(shù)百萬單位，提示與這種產(chǎn)品相關(guān)的任何風(fēng)險都是非常低的（每10，000瓶發(fā)生不到1例），并且即使在有嚴(yán)重角膜損傷的患者中，現(xiàn)有的證據(jù)也不支持建議避免使用本產(chǎn)品。此外，鈣化是一種多因素疾病，也可能發(fā)生于未使用此類產(chǎn)品的患者中。由于已有嚴(yán)重角膜損傷的患者可能存在緊急治療需求，因此應(yīng)考慮每一病例的具體情況，對含磷酸鹽滴眼液治療的獲益和較低的角膜鈣化風(fēng)險進行權(quán)衡。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局