2019年世界腎臟病大會（WCN）年會上公布了評估降糖藥Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）腎臟預后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細數(shù)據(jù)。結果顯示，在伴有慢性腎臟?。–KD）的2型糖尿?。═2D）患者中，當聯(lián)合標準護理時，與安慰劑相比，Invokana顯著降低了主要腎臟復合終點和次要心血管終點風險。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒有失衡。此外，在這項對高危患者的研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

根據(jù)該項研究，Invokana是近20年來第一種也是唯一一種在這類高?；颊呷后w中能夠顯著降低腎衰竭、透析或腎移植風險、腎臟或心血管（CV）死亡風險的糖尿病藥物。

CREDENCE（NCT02065791）是在接受標準護理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開展的首個精心設計的腎臟預后研究，其中標準護理包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了Invokana相對于安慰劑預防臨床上重要的腎臟和CV預后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過率（eGFR）≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標簽或耐受劑量治療4周以上。

2018年7月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）在進行預先指定的中期分析中對所得數(shù)據(jù)進行了審查，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理在主要復合終點方面已達到了預先指定的療效標準，該主要復合終點包括：進展至終末期腎?。‥SKD，透析或腎移植時間）、血清肌酐增加一倍（ESKD的關鍵預測因子）、腎臟或CV死亡。根據(jù)IDMC的建議，強生做出了提前終止研究的決定。

此次會議上公布的詳細結果顯示：與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理將主要復合終點的風險顯著降低了30%（HR：0.70；95%CI：0.59-0.82；p<0.0001）。這些發(fā)現(xiàn)在主要復合終點的各個組成部分以及所有15個預先指定的患者亞組中均表現(xiàn)一致。其中，Invokana將ESKD風險降低了32%（HR：0.68；95%CI：0.54-0.86；p=0.0015）。

此外，Invokana也將主要不良心血管事件（MACE）次要終點（由非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡組成）的風險降低了20%（HR：0.80；95%CI：0.67-0.95；p=0.0121）、將心血管死亡和心力衰竭住院復合終點的風險降低了31%（HR：0.69；95%CI：0.57-0.83；p=00001）、將心力衰竭住院的風險降低了39%（HR：0.61；95%CI：0.47-0.80；p=0.0003）。

與安慰劑相比，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率在數(shù)值上較低。截肢（HR：1.11；95%CI：0.79-1.56）或判定的骨折（HR：0.98；95%CI：0.70-1.37）的發(fā)生率沒有觀察到差異。

CREDENCE研究指導委員會聯(lián)合主席、澳大利亞新南威爾士大學醫(yī)學教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年來醫(yī)學上的首個突破性進展，顯示在伴有腎衰竭高風險的T2D患者中能顯著延緩CKD進展。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結果對預防腎衰竭和改善數(shù)百萬同時患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義?！?/p>

楊森研發(fā)全球治療領域負責人James List博士表示，“糖尿病是全球數(shù)百萬人腎功能衰竭的主要原因，對新治療方案的明確需求是啟動CREDENCE研究的動機。今天，我們很高興地分享研究結果，這些結果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當前的護理標準中，可安全地降低這一高?；颊呷后w的腎衰竭風險。目前，我們正與美國FDA以及世界各地的衛(wèi)生當局密切合作，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險的患者?！?/p>

Invokana的活性藥物成分為canagliflozin，這是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進展和血壓下降等額外獲益。

在美國，Invokana于2013年3月獲FDA批準，成為全球上市的首個SGLT2抑制劑類降糖藥，目前已獲全球多個國家批準，該藥適應癥為：1）結合飲食和運動，降低2型糖尿病患者的血糖水平；2）用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低發(fā)生心臟病、中風或死亡等主要心血管事件的風險。需要指出的是，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

腎臟病是糖尿病的一種公認的并發(fā)癥，而糖尿病也是導致腎功能衰竭的最常見原因。據(jù)估計，有高達40%的糖尿病患者會發(fā)展為腎病。目前，有多家藥企正在開展SGLT2抑制劑類降糖藥的腎臟預后研究，除了強生之外，禮來-勃林格殷格翰糖尿病聯(lián)盟Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）和阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）的腎病預后研究已處于III期階段，其中Jardiance的數(shù)據(jù)將在18個月后公布，而Farxiga預計將在2020年秋季公布。

今年3月底，強生根據(jù)CREDENCE研究結果，向美國FDA提交了Invokana的新適應癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者，降低ESKD風險。如果獲得批準，Invokana將成為過去20年來首個也是唯一一個聯(lián)合標準護理治療可顯著降低2型糖尿病患者ESKD風險的藥物，將為全球數(shù)百萬患有這些疾病的患者提供一個重要的新治療選擇。