前列腺癌的病因有哪些?
前列腺癌在歐美是男性癌死亡的主要原因之一。發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng),80歲以上檢查前列腺半數(shù)有癌病灶,但實(shí)際臨床發(fā)病者遠(yuǎn)低于此數(shù),前列腺癌發(fā)病有明顯的地區(qū)和種族差異,據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)人最低,歐洲人最高,非洲和以色列居間,我國(guó)及日本等國(guó)家為前列腺癌低發(fā)地區(qū),但無(wú)選擇50歲以上男性尸檢前列腺節(jié)段切片發(fā)現(xiàn)潛化癌病灶數(shù)與歐美相近,因此有人認(rèn)為東方人癌生長(zhǎng)比西方人緩慢,臨床病例較少。另外前列腺癌與環(huán)境亦有關(guān)系。
(一)發(fā)病原因
病因尚未完全查明,可能與種族、遺傳、性激素、食物、環(huán)境有關(guān)。根據(jù)來(lái)自北歐瑞典、丹麥和芬蘭等國(guó)的研究,很大程度上(40%)源于遺傳基因變異,最近的分子生物學(xué)研究也揭示多種染色體畸變。這些因素和環(huán)境致癌因子(占60%)之間復(fù)雜而相互依賴的關(guān)系,目前還不很清楚。
(二)發(fā)病機(jī)制
現(xiàn)在已知前列腺癌成癌機(jī)制的好幾個(gè)重要步驟。大約9%的前列腺癌和45%的55歲以下的前列腺癌是由于一種遺傳性的致癌基因。弄清楚這些基因無(wú)疑對(duì)于前列腺癌的成癌原理的理解是極有用的。最近美國(guó)Ohio的報(bào)道,他們發(fā)現(xiàn)16號(hào)染色體長(zhǎng)臂23.2區(qū)段的等位基因不平衡可能是家族遺傳性前列腺癌的抑癌基因(Paris等,2000)。另一設(shè)想是上皮細(xì)胞雄激素受體對(duì)雄激素反應(yīng)的強(qiáng)度,反比于該受體基因5promotor助催化器區(qū)域的CAG微小重復(fù)區(qū)(micro satellite)的長(zhǎng)度,長(zhǎng)度越短,細(xì)胞對(duì)雄激素的反應(yīng)就越強(qiáng),細(xì)胞生長(zhǎng)就越快。CAG的長(zhǎng)度在黑人和患癌的白人均較對(duì)照組短。顯然,雄激素受體CAG微小重復(fù)區(qū)的長(zhǎng)度與前列腺癌的發(fā)展有潛在關(guān)系。
實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的早期均有DNA甲基化的改變,前列腺癌也不例外,DNA的高度甲基化可導(dǎo)致許多腫瘤抑制基因的失活。比如,第17號(hào)染色體短臂的高甲基化(hypermethylation)失活,該區(qū)的腫瘤抑制基因有可能導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生。前列腺癌的生長(zhǎng)取決于細(xì)胞的增生率和死亡率之間的平衡,正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低,并且是平衡的,沒(méi)有凈生長(zhǎng),但當(dāng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高分級(jí)前列腺上皮內(nèi)瘤(high gradeprostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN)時(shí),細(xì)胞的增殖已超過(guò)細(xì)胞死亡,在前列腺癌的早期細(xì)胞增殖是因?yàn)榈蛲觯╝poptosis)受抑制而不是因?yàn)樵黾蛹?xì)胞分裂,進(jìn)一步導(dǎo)致了基因異化的危險(xiǎn)性的增加。前列腺癌前期病變和癌細(xì)胞中cdc 37基因表達(dá)增加,可能是癌變開(kāi)始的重要步驟。
有人推測(cè)雄激素受體基因異化,可使雄激素受體對(duì)其生長(zhǎng)因子起反應(yīng),比如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(insulin-like growth factorⅠ)或角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocyte growth factor)等。這些生長(zhǎng)因子在癌腫細(xì)胞對(duì)雄激素不敏感后與雄激素受體結(jié)合而激活導(dǎo)致癌生長(zhǎng)。雄激素促進(jìn)前列腺癌生長(zhǎng)是經(jīng)過(guò)一個(gè)雄激素受體介導(dǎo)的機(jī)制增進(jìn)了內(nèi)源性基因變異的致癌物的活性,如雌激素代謝產(chǎn)物、雌激素引起的氧化物、前列腺癌產(chǎn)生的氧化物和脂肪等物質(zhì)。此外,雄激素受體的甲基化與晚期對(duì)激素療法不敏感的前列腺癌有關(guān)。
生長(zhǎng)因子與表皮基質(zhì)相互作用也與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transfoming growthfactor-beta)、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor)以及神經(jīng)內(nèi)分泌肽等均已表明與前列腺上皮的增生、分化和浸潤(rùn)等有關(guān)。這些由上皮所產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子與組織基質(zhì)相作用,使基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子,后者再作用于上皮細(xì)胞,比如,已表明骨細(xì)胞分泌能刺激前列腺上皮生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子,而前列腺上皮也產(chǎn)生能刺激骨形成的生長(zhǎng)因子。這些就解釋了為什么前列腺癌腫能選擇性地轉(zhuǎn)移到骨骼上。
(責(zé)任編輯:陸偉祥 )
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