中山六院任東林、林宏城團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)：原來(lái)是它讓新輔助化療在直腸癌治療中大顯身手

2023-10-31 17:36:29

10月18日，中山六院肛腸外科任東林、林宏城團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的最新研究成果“Cancer-associated fibroblasts undergoing neoadjuvant chemotherapy suppress rectal cancer revealed by single-cell and spatial transcriptomics”以原創(chuàng)論著的形式在Cell子刊Cell Reports Medicine（IF=14.3）正式發(fā)表。

該研究與深圳華大生命科學(xué)研究院劉石平研究員團(tuán)隊(duì)、華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院王菊芳教授團(tuán)隊(duì)合作完成。中山六院黃亮副主任醫(yī)師、博士后陳華顯為論文共同第一作者，中山六院任東林教授、林宏城副主任醫(yī)師為共同通訊作者。

結(jié)直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤。在中國(guó)，直腸癌患者所占的比例高于西方國(guó)家。局部進(jìn)展期直腸癌患者接受新輔助化療，可顯著提高手術(shù)切除率，降低局部復(fù)發(fā)率，并可規(guī)避放療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤免疫微環(huán)境顯著地影響腫瘤治療效果。越來(lái)越多的研究指出新輔助化療不僅具有化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，而且還參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，啟動(dòng)抗腫瘤免疫，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤治療作用。另外新輔助化療的療效不佳也與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制相關(guān)。然而，新輔助化療的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制尚不清楚。

考慮到上述問(wèn)題，任東林、林宏城團(tuán)隊(duì)招募了29例直腸癌患者，在新輔助化療前后分別取樣，并對(duì)樣本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)療效將樣本分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）和NR（無(wú)明顯緩解）三個(gè)分組進(jìn)行治療前后和不同療效之間的多維度分析，構(gòu)建了腫瘤微環(huán)境在新輔助化療前后動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞圖譜，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境如何影響新輔助化療療效的系統(tǒng)研究。

研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)新輔助化療對(duì)微環(huán)境中的多種細(xì)胞成分產(chǎn)生了重要影響，并和療效相關(guān)。值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）在新輔助化療中被明顯重塑，分化出了新的細(xì)胞亞型，揭示了CAFs亞群的復(fù)雜性以及腫瘤促進(jìn)和免疫激活的雙重作用。一方面，一部分的CAFs（CAF_PI16、CAF_SLIT2和CAF_ADAM28）與新輔助化療療效相關(guān)，且這些CAFs可通過(guò)分泌CXCL12、SLIT2和DCN對(duì)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞進(jìn)行富集和活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤免疫，抑制腫瘤的進(jìn)展。另一方面，部分CAF亞群表達(dá)大量與血管生成、ECM重塑、EMT和腫瘤侵襲等促腫瘤功能相關(guān)基因。研究團(tuán)隊(duì)觀察到CAF_FAP通過(guò)MIR4435 - 2HG增強(qiáng)腫瘤EMT，并與較差的新輔助化療療效相關(guān)。

綜上所述，該研究首次通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，闡明了新輔助化療重塑直腸癌腫瘤微環(huán)境的過(guò)程，創(chuàng)新性地提出了成纖維細(xì)胞與新輔助化療免疫應(yīng)答的關(guān)系及機(jī)制，為直腸癌新輔助化療機(jī)制研究及轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域提供豐富的資源，為進(jìn)一步探索更有效的腫瘤新輔助治療策略提供了新方向。