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抗心律失常藥致心律失常綜合征的病因目前尚不十分清楚，大多數學者認為可能與以下機制有關：
(1)抗心律失常藥物引起的激動傳導異常。ⅠA類和三類藥物可使QT間期延長，IC類可使QRS波群增寬，使復極延長，復極不均一，應激性恢復不一致而引起折返激動。
(2)抗心律失常藥物引起激動起源異常?？岫　⑵蒸斂ㄒ蝓０烦娱L復極時間外，還可引起早期后除極，誘發(fā)觸發(fā)性心律失常，洋地黃可引起延遲后除極導致心律失常。
(3)抗心律失常藥物對竇房結及房室結的影響。β阻滯劑及胺碘酮可引起竇緩及竇性停搏，奎尼丁可引起竇房阻滯，預激綜合征時洋地黃和維拉帕米可縮短部分患者旁道不應期，使心室率加快甚至誘發(fā)室顫。
(4)抗心律失常藥物可使患者心肌缺血加重，左室功能受抑制，交感神經張增高可導致心肌電生理效應不均一而發(fā)生心律失常。
此外，患者用藥前的基礎狀態(tài)與致心律失常作用也有關。如嚴重心衰、嚴重的心律失常、電解質紊亂(低血鉀)及肝腎功能減退等都致使心律失常作用發(fā)生率增加。