食管癌有高發(fā)區(qū)這一特點說明該地區(qū)具備其發(fā)生的條件，如存在強(qiáng)致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等。但是各國各地研究結(jié)果很不一致，反映了食管癌的病因是多種多樣的。西方學(xué)者多認(rèn)為吸煙和飲酒是主要原因，在我國林縣這個高發(fā)區(qū)，因為貧窮，居民飲酒才是近一、二十年的事。

目前，食管癌的病因雖尚未完全明了，但近年來國內(nèi)外對食管癌病因進(jìn)行了多途徑探索。從亞硝胺、營養(yǎng)、微量元素、真菌及病毒、遺傳等多方面，多層次進(jìn)行研究和探索，獲得了很有意義的進(jìn)展。一般認(rèn)為食管癌的發(fā)生可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，與食管癌發(fā)病的有關(guān)因素如下：

生活飲食習(xí)慣與食管慢性刺激

（1）吸煙與食管癌：西方學(xué)者多認(rèn)為吸煙可能是食管癌發(fā)生的主要因素。通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)一些食管癌高發(fā)區(qū)居民吸煙相當(dāng)普遍，一些地區(qū)居民不吸煙，食管癌則很少見。如Paymaster報道嗜好吸黑檀葉煙和咀嚼萎葉的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌發(fā)病率高，而無此嗜好的拜火教徒中食管癌則很少見。故認(rèn)為嗜煙可能是食管上段癌和中段癌發(fā)病率高的原因。但國內(nèi)既往的流行病學(xué)調(diào)查卻沒有發(fā)現(xiàn)吸煙與食管癌發(fā)生存在密切聯(lián)系?，F(xiàn)在看來既往這些研究絕大部分來自食管癌局部高發(fā)區(qū)，且僅局限于農(nóng)村人口。近年來我國學(xué)者同時對高發(fā)區(qū)、低發(fā)區(qū)以及城市、鄉(xiāng)村食管癌進(jìn)行了大量流行病學(xué)調(diào)查，多數(shù)仍認(rèn)為吸煙可能也是我國食管癌發(fā)生不可忽視的促癌因素。許多研究表明煙草是一種致癌物質(zhì)，其對人體的危害是多效應(yīng)的，煙草中的致癌物質(zhì)有可能隨唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)香煙的煙和焦油含有多種致癌物，如苯并α芘等多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、內(nèi)酯、過氧化物及鹵醚等，并且還含有多種亞硝基化合物如亞硝基吡咯烷、二甲基亞硝胺、亞硝基去甲煙堿或亞硝基新煙堿。此外煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應(yīng)生成的烷類和烷氧自由基，這些成分可直接攻擊細(xì)胞的脂肪、蛋白質(zhì)和核酸等成分，造成細(xì)胞損傷，引起癌變。將煙草中幾種化學(xué)物質(zhì)分別加入飲水中喂飼Fisher大鼠30周，結(jié)果給予亞硝基去甲煙堿大鼠有12/20例發(fā)生食管腫瘤，其中3例為食管癌，進(jìn)一步證實了煙草與食管癌發(fā)生的關(guān)系。

（2）飲酒與食管癌：有關(guān)食管癌與飲酒的關(guān)系國外學(xué)者做了大量流行病學(xué)調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)許多食管癌患者有大量飲酒史，或者多是釀酒工人及與酒商有關(guān)的職員。最近英國和香港科學(xué)家調(diào)查了香港食管癌患者的吸煙及飲酒情況，經(jīng)過詳盡對比分析，發(fā)現(xiàn)飲酒可能比吸煙更容易致食管癌發(fā)生。國內(nèi)學(xué)者張毓德等對1400名食管癌患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病例組有陽性飲酒史（每周平均白酒2兩以上，連續(xù)5年以上）者占26.9%，而對照組為17%。但劉伯齊等對江蘇揚中縣、新疆新源縣及江蘇淮安縣的食管癌患者進(jìn)行病例對照講究，發(fā)現(xiàn)只有飲酒量大的淮安縣為陽性結(jié)果?？磥砭凭淖饔门c其持續(xù)時間，飲量大小有一定關(guān)系。但目前尚無用酒精或酒類制品作誘發(fā)動物食管癌報道。比較公認(rèn)的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作為致癌物的溶劑，促進(jìn)致癌物進(jìn)入食管，造成食管黏膜損傷，為食管癌的發(fā)生創(chuàng)造條件。國內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)有些酒中可能污染有亞硝胺、多環(huán)芳烴、酚類化合物、DDT等。這些污染物質(zhì)可能會增強(qiáng)酒精對食管黏膜的損害。

（3）飲食習(xí)慣與食管癌：經(jīng)在高發(fā)區(qū)進(jìn)行發(fā)病因素的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)食管癌病人有食物粗、糊、進(jìn)食過快、喜吃燙飲料的習(xí)慣，這些因素?fù)p傷了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多數(shù)研究表明，熱食是食管癌的發(fā)病因素之一。在我國食管癌高發(fā)區(qū)中，許多居民和食管癌患者都有好吃熱食習(xí)慣。研究者測量了高發(fā)區(qū)居民進(jìn)食時碗內(nèi)食物的溫度，發(fā)現(xiàn)可高達(dá)70～80℃，最高為80～88℃。有報道用75℃熱水灌飼小鼠，即可發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞變性，黏膜炎癥和細(xì)胞核酸代謝受影響，所以長期反復(fù)的熱刺激，有可能促使食管發(fā)生癌變。也有報告認(rèn)為進(jìn)食過快、食物粗糙、蹲位進(jìn)食及好飲濃茶、三餐不定時等與食管癌有關(guān)。

哈薩克族人愛嚼刺激性很強(qiáng)含有煙草的“那斯”。在日本，喜吃燙粥燙茶人群均有較高的發(fā)病率。過量長期飲烈性酒及多量吸煙者在歐、美國家中可能是食管癌的重要原因。

（4）食管慢性刺激：前已述及的一些致病因素都會造成對食管的刺激，長期反復(fù)刺激作用會進(jìn)一步導(dǎo)致食管黏膜病變。研究發(fā)現(xiàn)某些食管病變，如食管賁門失弛緩癥、慢性食管炎、食管良性狹窄和食管黏膜白斑病等的食管癌發(fā)病率較高，表明慢性刺激所引起的慢性損傷和炎癥在食管癌的發(fā)病中起一定作用。

營養(yǎng)因素和微量元素 

近年來我國學(xué)者在一些食管癌防治現(xiàn)場做了大量營養(yǎng)學(xué)調(diào)查及營養(yǎng)干預(yù)實驗。其中在河南林縣開展的已歷時近14年的中美合作（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤所與美國國立癌癥研究所NCI）研究項目—營養(yǎng)干預(yù)試驗已取得了一系列階段性成果，在國內(nèi)外產(chǎn)生了重大影響。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)缺乏是食管癌高發(fā)區(qū)較為普遍現(xiàn)象，維生素A、C、E、核黃素、煙酸、動物蛋白、脂肪、新鮮蔬菜、水果攝入量均較低。不少報道指出肉類、蛋類、蔬菜與水果的缺乏可增加患食管癌的危險性。中美學(xué)者發(fā)現(xiàn)補充富含高蛋白、維生素和礦物質(zhì)的飲食，可以保護(hù)機(jī)體，預(yù)防食管癌。試驗表明新鮮蔬菜、水果、茶葉、維生素有抗突變作用，相對缺乏應(yīng)視為食管癌的危險因素。晚近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用單純玉米飼料喂飼大鼠，可顯著提高甲基苯基亞硝胺的致癌率，提示營養(yǎng)缺乏可提高食管上皮細(xì)胞對亞硝胺類致癌物的敏感性。一些動物實驗還證實缺乏維生素A、C、E、核黃素均能促使食管發(fā)生病變，增強(qiáng)致癌物對食管的作用。深入分析發(fā)現(xiàn)維生素C可阻斷致癌性N-亞硝基化合物的合成，核黃素缺乏可明顯增加甲基芐基亞硝胺對大鼠食管癌的誘發(fā)率，并縮短其潛伏期。這進(jìn)一步揭示了維生素類抗癌的機(jī)制。林縣的研究成果表明給高發(fā)區(qū)人群補充核黃素和煙酸復(fù)方營養(yǎng)素可能降低食管癌的發(fā)病率。因此給高發(fā)區(qū)人群補充維生素可能是有效的預(yù)防措施。

微量元素與腫瘤的關(guān)系已愈來愈引起人們關(guān)注，調(diào)查證實食管癌高發(fā)區(qū)水及土壤中的鉬、硒、鈷、錳、鐵、鎳、鋅等微量元素含量偏低。鉬的缺乏目前受到更多重視，已被認(rèn)為是造成食管癌發(fā)病的因素，鉬在自然界含量較低，且分布不均勻。對一些高發(fā)區(qū)人群血清鉬檢測發(fā)現(xiàn)其平均值為2.2～2.9ng/ml，明顯低于非高發(fā)區(qū)人群血清鉬的平均值（4.8～5.9ng/ml）。鉬是植物亞硝酸還原酶的成分，缺鉬可使環(huán)境及農(nóng)作物中亞硝酸鹽積聚，而施用鉬肥則可增加食物鉬含量，降低亞硝酸鹽含量，人對鉬的攝入量不足，還可影響一些酶的活性及生理功能，這可能也是導(dǎo)致食管癌發(fā)病率增高的原因之一。有的調(diào)查顯示食管癌高發(fā)區(qū)缺硒。硒經(jīng)谷胱甘肽過氧化物酶的作用，對細(xì)胞膜的過氧化具有保護(hù)作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)及對癌的發(fā)生和生長的抵抗力。有機(jī)硒缺乏雖不一定能直接引起食管癌，但可增加對致癌物質(zhì)的易感性。高發(fā)區(qū)人體及環(huán)境缺鋅的研究已有報導(dǎo)，鋅缺乏可導(dǎo)致免疫力下降。動物實驗表明，鎘對小鼠食管和前胃有誘發(fā)癌瘤的作用，提示鎘可能是食管癌的一個危險因素。在林縣對食管上皮增生患者補充多種維生素礦物質(zhì)復(fù)方營養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)可使上皮增生逆轉(zhuǎn)，癌變率均比對照組明顯下降，說明食管癌的藥物阻斷二級預(yù)防已取得初步良好效果。

亞硝胺類化合物 

亞硝胺類化合物是已被公認(rèn)的一種強(qiáng)致癌物質(zhì)。現(xiàn)已證實約十多種亞硝胺能誘發(fā)動物的食管癌，包括甲基芐基亞硝胺（NMBAR）、肌氨酸乙酯亞硝胺（NSAR）、亞硝基吡咯烷（NPyr）和亞硝基哌啶（NPip）、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亞硝胺（NAMBNA）等。亞硝胺及其前體物廣泛分布于環(huán)境中，通過飲水和食物進(jìn)入人體。其前體物在胃內(nèi)經(jīng)亞硝化而產(chǎn)生亞硝胺。近年研究發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)河南林縣、河北磁縣、涉縣、廣東汕頭、山西垣曲和陽城的飲水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發(fā)區(qū)。據(jù)調(diào)查食管癌高發(fā)區(qū)林縣環(huán)境中檢測出7種揮發(fā)性亞硝胺，陽性率高的有二甲基亞硝胺（64%），二丙基亞硝胺（30%）和二乙基亞硝胺（24%）。還測出玉米面中含有非揮發(fā)性肌氨酸亞硝胺，蘿卜條中有脯氨酸亞硝胺。在林縣被污染食品中亞硝酸鹽和硝酸鹽含量均較高。二級胺和三級胺也廣泛分布在食物和環(huán)境中，在胃內(nèi)酸性條件下，胺類和亞硝酸鹽很易結(jié)合產(chǎn)生亞硝胺。據(jù)報告食管癌高發(fā)區(qū)居民食霉變食物，其中含較多亞硝胺及前體物質(zhì)。霉菌不僅能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，且能分解食物蛋白質(zhì)增加二級胺含量，從而促進(jìn)亞硝胺的合成。陸士新在國際上首次報道不同食管癌死亡率地區(qū)居民從膳食中攝入不同量的亞硝胺，膳食中亞硝胺攝入量依次為：林縣（高發(fā)）>濟(jì)源（中高發(fā)）>禹縣（低發(fā)）。結(jié)果表明：從膳食中攝入亞硝胺的量與食管癌的發(fā)病率成正相關(guān)。對林縣人群胃液中總的亞硝胺含量進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，男性胃液中其含量平均為24.93ppb，而女性為20.51ppb，男性高于女性18%，這和林縣食管癌發(fā)病率的男女比例吻合。林縣人胃液中亞硝胺的含量和受檢者食管上皮的病變、正常輕度增生、重度增生和癌變呈明顯正相關(guān)。動物實驗證明，亞硝胺能誘發(fā)動物食管癌，而阻斷胺類的亞硝基化能預(yù)防食管癌的發(fā)生。林縣人群尿中發(fā)現(xiàn)的一種新亞硝基化合物—亞硝基異脯氨酸，可引起NIH3T3細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，接種裸鼠形成纖維肉瘤。近年來陸士新等應(yīng)用林縣環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的NMBzA與人胎兒食管上皮共同培養(yǎng)三周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時以NMBzA繼續(xù)喂飼裸鼠，結(jié)果在腸系膜上發(fā)生鱗癌，對照組裸鼠中無腫瘤。從NMBzA誘發(fā)的腫瘤組織提取DNA中發(fā)現(xiàn)存在AIu序列，結(jié)果證明誘發(fā)的腫瘤來源于人類組織。這些結(jié)果首次證實亞硝胺能誘發(fā)人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供了直接證據(jù)。

酸菜是我國食管癌高發(fā)區(qū)林縣、山西陽城、四川鹽亭、江蘇楊中等地的傳統(tǒng)食品，除含有被污染的一些真菌外，還發(fā)現(xiàn)含有微量的苯并α芘和亞硝胺，并含有一種名叫Roussin紅甲酯的亞硝基化合物。在林縣約55%的酸菜含有這種化合物，含量在1～5ppm間。實驗表明，Roussin紅甲酯可使經(jīng)3-甲基膽蒽啟動作用的C3H/10T1/2細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，涂抹小鼠皮膚后可使表皮增厚并降低皮脂腺數(shù)目，這種化合物可能是存在酸菜中的一種促癌物。多項流行病學(xué)調(diào)查表明，酸菜是既含真菌又含亞硝胺類化合物的高發(fā)區(qū)發(fā)病因素之一。