南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　怎樣從大處看核苷類藥的耐藥？

　　核苷類藥對保存在肝細(xì)胞里病毒的老祖宗（cccDNA）幾乎沒有影響，只是在長期抑制病毒復(fù)制、新產(chǎn)生可去補充的病毒逐漸減少，經(jīng)過很長的年數(shù)，cccDNA才會越來越少。核苷類藥注定必需長期治療，而在長期治療中，病毒為對抗藥物的作用、而在復(fù)制中發(fā)生變異，患者如果沒有對付病毒變異的策略，就會發(fā)生耐藥。

　　西方發(fā)達(dá)國家主要用恩替卡韋和替諾福韋兩種一線藥，較少發(fā)生耐藥。我國還是發(fā)展中國家，醫(yī)療保險體系還正在發(fā)展中，長期治療過程主要應(yīng)用的是中低檔的核苷類藥。加上種種原因，許多人沒有規(guī)范的治療計劃，形成當(dāng)前比較嚴(yán)峻的耐藥局面。

　　治療中病毒反彈一定是耐藥嗎？

　　治療后病毒水平已檢測不到，這樣穩(wěn)定了一段時間，某一次檢查HBV DNA又高于1.00E+03拷貝。當(dāng)然，這可能是發(fā)生了耐藥，但還有許多其他可能：是不是近來曾經(jīng)飲酒或用過傷肝的藥物；是不是曾經(jīng)多次忘記了服藥；最近是不是在街上的藥店買的藥、或是換了一種品牌；有沒有可能只是檢測的誤差等等。如果是“小三陽”肝炎，病毒復(fù)制較不穩(wěn)定，在不長的時間中，病毒水平可在50倍的范圍內(nèi)波動，所以也可能只是自然波動。

　　另一種情況，治療1年后病毒已在較低水平，卻保持在低水平不再降低。如果是核苷類藥初治用恩替卡韋，約有10%的人可在3～4次方徘徊，叫做效應(yīng)不佳；但有很少的患者感染了拉米夫定自然耐藥的病毒株，可出現(xiàn)恩替卡韋的交叉耐藥。原來病毒水平很高，用拉米夫定、阿德福韋單藥或兩藥合用，1年后尚未轉(zhuǎn)陰，可能只有部分效應(yīng)，也難與耐藥區(qū)別。

　　如果不是核苷類藥初治，已經(jīng)反復(fù)用過多種藥物，情況就復(fù)雜多了。如5年前用過拉米夫定，現(xiàn)在用替比夫定只有6個月，病毒反彈或只有部分效應(yīng)（即病毒低水平不再降低），就很難確定是不是耐藥。因為耐藥變異從開始用藥就逐漸發(fā)生，只有耐藥毒株形成病毒群體中的優(yōu)勢病毒才反彈，而5年前肝細(xì)胞里耐藥的cccDNA是不會消失的。替比夫定與拉米夫定的耐藥位點是相同的，替比夫定會繼承耐藥的cccDNA。

　　如果過去的記錄不清、驗單丟失，反復(fù)用過多種藥物，當(dāng)時又未做耐藥試驗，你叫醫(yī)生如何分析呢？

　　能從病毒反彈分析出來還需要做耐藥試驗嗎？

　　前面兩位網(wǎng)友看起來很像是耐藥，但不可能是其他情況嗎？即使資料齊全，按分析只能是耐藥，就不需要做耐藥試驗了嗎？

　　還是做耐藥試驗較好，因為：

　　1、總會有一些意外：如沒有用過拉米夫定的患者也會有很少數(shù)自然耐藥，不做耐藥試驗，神仙也猜不到。

　　2、需要確定變異位點：以拉米夫定耐藥為例。

　　拉米夫定耐藥的主要位點是204，最初只有這一個位點變異，可以變異為V或I（大寫字母代表病毒反轉(zhuǎn)錄酶鏈的2個氨基酸）。拉米夫定與替比夫定交叉耐藥發(fā)生在I，如果變異的是V，用替比夫定還是敏感的。

　　如果沒有及早檢查換藥，隨后會增加拉米夫定的次要位點180，耐藥性較弱；如果還不去檢查，還會陸續(xù)發(fā)生次要位點173和80的變異，雖然耐藥性較弱，一個個多起來就會很強，反映在臨床上可由病毒反彈到肝炎活動。及早檢查清楚了就會了解耐藥的程度，才能治療正確。

　　3、需要確定某一種。如果是拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療，要確定是其中的某一種、或兩種都耐藥，當(dāng)然只能做試驗。

　　現(xiàn)在不做以后再做耐藥試驗可以嗎？

　　“病毒反彈了至少是效果不好，反正要換藥，以后需要時再做耐藥試驗不行嗎？” 或者，“本地做不了耐藥試驗，以后再做不行嗎？”不行！因為你想換的藥必定是較高檔的、或沒有用過的藥，應(yīng)該是靈敏的，換藥后很可能病毒會轉(zhuǎn)陰。耐藥試驗要查的是耐藥的病毒，病毒已經(jīng)轉(zhuǎn)陰了，還怎么檢查耐藥？

　　“換藥后病毒會轉(zhuǎn)陰，有效了就不需要檢查了?！辈粚? 核苷類藥治療是長期的，如果換下的確是耐藥，即使停藥，耐藥病毒仍長期潛伏在肝內(nèi)，檢查清楚，對今后選擇用藥非常重要。

　　“不想馬上換藥，想停下來觀察一段時間再說，想換藥時再查也不遲?！边t了！停藥以后病毒水平會繼續(xù)增高，但耐藥病毒株的復(fù)制活性不如不耐藥的野毒株，停藥后3個月野毒株重新占了優(yōu)勢，耐藥病毒株在肝內(nèi)潛伏就查不到了。

　　“如果換上的藥以后也耐藥了，病毒又會反彈，一次性檢查能查出兩種病毒耐藥嗎？”不能！前一種藥停藥久了會在肝內(nèi)潛伏而查不到，只能查到剛停的那一種。

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