肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration, HLD)又稱(chēng)Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于銅沉積于肝、腦、腎和眼角膜及全身，引起多器官臟器損傷，如肝硬化、腎病、腦損害以及角膜色素環(huán)、溶血性貧血。HLD是少數(shù)可治療的遺傳性疾病之一，如能獲得早期診斷、早期有效的排銅治療，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量、降低病死率均有重要意義，我們就近年來(lái)HLD治療方面的研究進(jìn)展做一綜述。

　　1 中醫(yī)藥治療

　　1. 辨證論治 辨證分型論治HLD的文獻(xiàn)報(bào)道并不多見(jiàn)，HLD的辨證分型臨床尚未統(tǒng)一，尤其缺少較多樣本的臨床研究。諶寧生將該病辨證分為4型：肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型,治以滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風(fēng),方用大定風(fēng)珠加減；濕困脾胃型,治以芳香化濕、健脾和胃,方用藿樸夏苓湯加減；痰濁阻絡(luò)型,治以祛痰通絡(luò)、醒腦開(kāi)竅,方用滌痰湯加減；熱毒內(nèi)盛型,治以清熱解毒、瀉肝降火,方用龍膽瀉肝湯加減。崔世麟對(duì)青霉胺治療不適應(yīng)者根據(jù)首發(fā)癥狀不同辨證分型：錐體外系癥狀首發(fā)屬中州陽(yáng)微、痰濕內(nèi)阻,治宜悅胃醒脾、化濕祛痰,擬方苓桂術(shù)甘湯合二陳湯加減；精神癥狀首發(fā)屬肝失條達(dá)、疏泄失司,治宜養(yǎng)肝疏肝,擬方一貫煎治療；肝臟癥狀首發(fā)屬脾胃陽(yáng)虛、氣機(jī)阻滯,治宜溫陽(yáng)疏利,予茵陳術(shù)附湯加減；骨關(guān)節(jié)和肌癥狀首發(fā)屬腎精虧損、髓海不足,治宜補(bǔ)腎健骨強(qiáng)筋,用左歸飲和六味地黃丸交替應(yīng)用；皮膚變黑者屬氣滯血瘀、肌膚不潤(rùn),治宜活血通絡(luò),以桃紅四物湯加減；月經(jīng)失調(diào)首發(fā)屬痰濕阻絡(luò),治宜化痰祛濕,用濟(jì)生導(dǎo)痰湯治之。喬林誠(chéng)則將該病分為兩型：風(fēng)證型,基本方藥用（炙）黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、茯苓、木瓜、山藥、玉竹、秦艽；鼓脹型,基本方藥用黃芪、山藥、薏苡仁、車(chē)前子、玉竹、白芍、當(dāng)歸。王殿華等主張治療應(yīng)著重調(diào)整臟腑功能,改善氣血運(yùn)行,增強(qiáng)機(jī)體代謝排毒機(jī)制,勿使銅濁蓄積絡(luò)脈中毒為患。治以疏利排毒通絡(luò)為要,還應(yīng)注意結(jié)合活血行氣之法。具體治法采用疏肝利膽排毒法、清熱瀉火解毒法，可選三黃湯、龍膽瀉肝湯加減治療；健脾助運(yùn)、升清降濁排毒法健脾助運(yùn),方選補(bǔ)中益氣湯加減；通絡(luò)活血排毒法，重視通絡(luò)方法的應(yīng)用,而通絡(luò)要結(jié)合行氣活血之法,臨床可據(jù)癥狀加減配合以上諸法應(yīng)用,使絡(luò)脈暢通、氣血調(diào)暢,有利于銅濁毒邪代謝排出體外。

　　但是單純中醫(yī)藥治療HLD不良反應(yīng)較少，但目前臨床上以個(gè)案報(bào)道為主，說(shuō)服力不強(qiáng)。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，缺乏可比性,仍缺乏大樣本的臨床研究去證實(shí)其療效。臨床報(bào)道多為回顧性總結(jié),前瞻性研究較少。因此,今后應(yīng)當(dāng)以中醫(yī)辨證理論為基礎(chǔ),按臨床流行病學(xué)方法，臨床科研設(shè)計(jì)、衡量、評(píng)價(jià)方法及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn),開(kāi)展中醫(yī)證候的流行病學(xué)調(diào)查，統(tǒng)一并完善臨床證候分型,制定統(tǒng)一的辨證和療效標(biāo)準(zhǔn),指導(dǎo)臨床篩選有效藥物和方劑。

　　2 西醫(yī)治療

　　2.1 驅(qū)銅治療 驅(qū)銅藥物并不針對(duì)病因，僅是降低體內(nèi)蓄積的銅，使體內(nèi)銅含量盡量達(dá)到產(chǎn)生毒性作用的閾值以下，從而終止或減輕游離銅對(duì)組織器官的損害以及防止體內(nèi)銅再蓄積。主要藥物有重金屬螯合劑，如青霉胺（PCA)、trientine、DMS、DMSA、DMPS)、EDTA-CaNa2)等。重金屬螯合劑可以將血漿中及組織中已與酶類(lèi)結(jié)合的銅離子動(dòng)員起來(lái)形成水溶性銅離子螯合物,由尿和（或）膽道排出體外,從而達(dá)到治療目的。其中,PCA在治療HLD的效果已被廣泛證明,然而,由于不良反應(yīng)的存在和治療開(kāi)始階段對(duì)肝臟損害與神經(jīng)功能一過(guò)性或持久性加重等眾多影響（這種影響可出現(xiàn)在20%～50%的患者中），在一定程度上限制了其使用。有研究等認(rèn)為有神經(jīng)癥狀的患者使用PCA后有50%出現(xiàn)癥狀加重,故有神經(jīng)或精神癥狀的早期患者應(yīng)避免常規(guī)使用PCA。因此,開(kāi)始時(shí)應(yīng)考慮選擇其他藥物進(jìn)行治療。國(guó)內(nèi)不少學(xué)者對(duì)幾種驅(qū)銅藥物的臨床治療效果及其毒性及不良反應(yīng)進(jìn)行了深入的對(duì)比研究。有研究表明二巰丁二酸長(zhǎng)期療效優(yōu)于PCA,尤其適用于PCA過(guò)敏或治療無(wú)效者。另有研究顯示，不同銅螯合劑治療前后尿排銅量各組由高到低為DMPS組>PCA組>DMS組>DMSA組>EDTA組。治療后各組的有效率由高至低為DMPS組>DMS組>PCA組>DMSA組。各治療組不良反應(yīng)發(fā)生率由高至低依為PCA組>DMPS組>DMS組>DMSA組>EDTA組，認(rèn)為尿排銅和有效率等比較,口服藥以PCA為最好,DMSA次之；注射藥則以DMPS為最佳,DMS次之, EDTA較差。張鋒研究表明DMSA、DMPS和PCA對(duì)人類(lèi)淋巴細(xì)胞DNA都有一定的損傷作用；PCA對(duì)DNA的損傷顯著高于DMPS和DMSA；DMPS和DMSA對(duì)DNA損傷相似，建議在進(jìn)行HLD治療時(shí)盡量選用DMSA和DMPS。因此，作為驅(qū)銅治療，不再一味強(qiáng)調(diào)PCA作為治療HLD首選藥物，而應(yīng)根據(jù)驅(qū)銅藥物的治療作用、毒性及不良反應(yīng)、患者的臨床癥狀、臨床檢查結(jié)果等注重個(gè)體化選擇治療。

　　2.2 阻止腸道對(duì)銅吸收和促進(jìn)排銅的藥物

　　2.2.1 鋅劑：鋅劑治療HLD的機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)腸黏膜和肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白(metallothionein, MT),MT與銅有較高的親合力，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制銅在腸道吸收，使腸道銅的排出增加。MT又是一種羥自由基清除劑；逆轉(zhuǎn)HLD患者體內(nèi)的氧化型和還原型谷胱甘肽的失衡而達(dá)到治療效果。2006年,Hoogenraad強(qiáng)調(diào)指出：最近幾年,鋅劑療法已取代PCA成為HLD首選治療藥物。目前鋅劑已成為HLD的主導(dǎo)治療藥物之一。鋅劑的不良反應(yīng)較輕,主要有胃腸刺激癥狀、口唇及四肢麻木、燒灼感,對(duì)免疫功能有些影響,可能引起膽固醇代謝紊亂。對(duì)于無(wú)癥狀、輕度癥狀或經(jīng)長(zhǎng)期PCA治療臨床癥狀基本消失的患者作為維持治療，鋅劑是一種安全、有效的替代藥物。目前主要有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅及葡萄糖酸鋅等。

　　2.2.2 四硫鉬酸胺(tetrathiomolybdate, TTM)：本藥與食物同服可與食物中的銅結(jié)合,限制了腸黏膜對(duì)銅的吸收；又可在腸黏膜中形成銅與白蛋白的復(fù)合物,后者不能被腸黏膜吸收而隨糞便排出。它還可以將已經(jīng)與MT結(jié)合的銅競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,很快以溶解的形式排出體外或以不溶的形式排入膽道或血液。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了TTM與曲恩汀對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的HLD療效，TTM被證實(shí)比曲恩汀更有效，不良反應(yīng)更少。該藥起作用快,用藥2周可使銅的毒性損害停止,用藥8周后效果顯著，但長(zhǎng)期使用對(duì)人體有毒。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)迄今仍無(wú)此藥。

　　2.3 肝移植 隨著肝移植技術(shù)在國(guó)外逐漸成熟開(kāi)展，肝移植已作為治療HLD病的重要手段之一。傳統(tǒng)采用原位肝移植、活體部分肝移植、輔助性原位部分肝移植、減體積肝移植、肝段移植、劈離式肝移植等幾種手術(shù)方法。國(guó)內(nèi)亦有類(lèi)似報(bào)道, 說(shuō)明肝移植對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委?、保證長(zhǎng)期存活具有充分依據(jù)。許多中心報(bào)道部分HLD病患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在肝移植術(shù)后明顯減輕, 早期肝移植可以預(yù)防不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變。移植治療肝豆?fàn)詈俗冃跃哂袕V泛的前景，缺點(diǎn)是需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑抗排斥反應(yīng)。多種肝移植技術(shù)逐漸成熟在很大程度上減少了患者死亡率并提高了患者生活質(zhì)量。但近年提出活體親屬供肝移植在應(yīng)用于HLD患者時(shí)不但要注意配型的問(wèn)題,也要考慮供體的基因型及運(yùn)銅功能及肝移植后的免疫排斥反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。

　　2.4 分子生物學(xué)治療 基因治療、肝細(xì)胞移植及干細(xì)胞移植治療現(xiàn)已成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。Terda等向自發(fā)性HLD基因(Long-Evans Cinnemon rat, LEC)鼠體內(nèi)注入ATP7B酶后,模型鼠的肝細(xì)胞溶酶體的泌銅能力及膽汁銅含量明顯增高,提示外源性ATP7B酶有促進(jìn)膽汁排銅作用,對(duì)HLD的治療有非常重要的啟示意義。2002年Ha-Hao等采用腺病毒作為工具,將正常的ATP7B cDNA導(dǎo)入到一種LEC鼠的病變基因中,以糾正基因缺陷。結(jié)果可見(jiàn)成功但短暫的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效果:在治療鼠體內(nèi)可檢測(cè)到正常的RNA和基因表達(dá)的蛋白。銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶的改變同樣是明顯而短暫的。石濤等采用胚肝細(xì)胞移植使毒性乳突變小鼠（the toxic milk mutant mice, TX）的臨床癥狀出現(xiàn)一定程度的緩解,血清銅藍(lán)蛋白和血清銅的水平由原來(lái)的接近正常的30%上升到60%左右，但TX小鼠的銅代謝障礙也未能得到完全恢復(fù)。這些從分子生物學(xué)治療HLD的臨床實(shí)踐,為臨床治療開(kāi)辟了新的視角,并昭示了良好的應(yīng)用前景。

　　綜上所述，作為HLD治療，目前DMPS、PCA和DMSA在治療HLD病中較其他銅螯合劑中應(yīng)用廣泛。鋅劑已成為HLD的主要輔助治療藥物之一。肝移植由于HLD的臨床表現(xiàn)具有差異性,病種稀少,對(duì)當(dāng)前治療的有效性缺乏足夠的前瞻性研究，因此尚在探索中，有待完善?；蚝鸵浦搽m然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了豐碩成果,但目前尚未應(yīng)用到臨床，但為HLD的根治帶來(lái)了希望。

　　我們臨床對(duì)HLD的臨床治療主要是嚴(yán)格低銅飲食，堅(jiān)持規(guī)律的個(gè)體化驅(qū)銅治療，如DMPS、DMSA、PCA、鋅劑等藥物的應(yīng)用及個(gè)體化治療。臨床治愈率達(dá)到95%以上。