肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration, HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于銅沉積于肝、腦、腎和眼角膜及全身，引起多器官臟器損傷，如肝硬化、腎病、腦損害以及角膜色素環(huán)、溶血性貧血。HLD是少數(shù)可治療的遺傳性疾病之一，如能獲得早期診斷、早期有效的排銅治療，對改善患者的生活質(zhì)量、降低病死率均有重要意義，我們就近年來HLD治療方面的研究進展做一綜述。

　　1 中醫(yī)藥治療

　　1. 辨證論治 辨證分型論治HLD的文獻報道并不多見，HLD的辨證分型臨床尚未統(tǒng)一，尤其缺少較多樣本的臨床研究。諶寧生將該病辨證分為4型：肝風內(nèi)動型,治以滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風,方用大定風珠加減；濕困脾胃型,治以芳香化濕、健脾和胃,方用藿樸夏苓湯加減；痰濁阻絡型,治以祛痰通絡、醒腦開竅,方用滌痰湯加減；熱毒內(nèi)盛型,治以清熱解毒、瀉肝降火,方用龍膽瀉肝湯加減。崔世麟對青霉胺治療不適應者根據(jù)首發(fā)癥狀不同辨證分型：錐體外系癥狀首發(fā)屬中州陽微、痰濕內(nèi)阻,治宜悅胃醒脾、化濕祛痰,擬方苓桂術甘湯合二陳湯加減；精神癥狀首發(fā)屬肝失條達、疏泄失司,治宜養(yǎng)肝疏肝,擬方一貫煎治療；肝臟癥狀首發(fā)屬脾胃陽虛、氣機阻滯,治宜溫陽疏利,予茵陳術附湯加減；骨關節(jié)和肌癥狀首發(fā)屬腎精虧損、髓海不足,治宜補腎健骨強筋,用左歸飲和六味地黃丸交替應用；皮膚變黑者屬氣滯血瘀、肌膚不潤,治宜活血通絡,以桃紅四物湯加減；月經(jīng)失調(diào)首發(fā)屬痰濕阻絡,治宜化痰祛濕,用濟生導痰湯治之。喬林誠則將該病分為兩型：風證型,基本方藥用（炙）黃芪、黨參、白術、當歸、白芍、茯苓、木瓜、山藥、玉竹、秦艽；鼓脹型,基本方藥用黃芪、山藥、薏苡仁、車前子、玉竹、白芍、當歸。王殿華等主張治療應著重調(diào)整臟腑功能,改善氣血運行,增強機體代謝排毒機制,勿使銅濁蓄積絡脈中毒為患。治以疏利排毒通絡為要,還應注意結(jié)合活血行氣之法。具體治法采用疏肝利膽排毒法、清熱瀉火解毒法，可選三黃湯、龍膽瀉肝湯加減治療；健脾助運、升清降濁排毒法健脾助運,方選補中益氣湯加減；通絡活血排毒法，重視通絡方法的應用,而通絡要結(jié)合行氣活血之法,臨床可據(jù)癥狀加減配合以上諸法應用,使絡脈暢通、氣血調(diào)暢,有利于銅濁毒邪代謝排出體外。

　　但是單純中醫(yī)藥治療HLD不良反應較少，但目前臨床上以個案報道為主，說服力不強。療效評定標準尚未統(tǒng)一，缺乏可比性,仍缺乏大樣本的臨床研究去證實其療效。臨床報道多為回顧性總結(jié),前瞻性研究較少。因此,今后應當以中醫(yī)辨證理論為基礎,按臨床流行病學方法，臨床科研設計、衡量、評價方法及中醫(yī)證候診斷標準,開展中醫(yī)證候的流行病學調(diào)查，統(tǒng)一并完善臨床證候分型,制定統(tǒng)一的辨證和療效標準,指導臨床篩選有效藥物和方劑。

　　2 西醫(yī)治療

　　2.1 驅(qū)銅治療 驅(qū)銅藥物并不針對病因，僅是降低體內(nèi)蓄積的銅，使體內(nèi)銅含量盡量達到產(chǎn)生毒性作用的閾值以下，從而終止或減輕游離銅對組織器官的損害以及防止體內(nèi)銅再蓄積。主要藥物有重金屬螯合劑，如青霉胺（PCA)、trientine、DMS、DMSA、DMPS)、EDTA-CaNa2)等。重金屬螯合劑可以將血漿中及組織中已與酶類結(jié)合的銅離子動員起來形成水溶性銅離子螯合物,由尿和（或）膽道排出體外,從而達到治療目的。其中,PCA在治療HLD的效果已被廣泛證明,然而,由于不良反應的存在和治療開始階段對肝臟損害與神經(jīng)功能一過性或持久性加重等眾多影響（這種影響可出現(xiàn)在20%～50%的患者中），在一定程度上限制了其使用。有研究等認為有神經(jīng)癥狀的患者使用PCA后有50%出現(xiàn)癥狀加重,故有神經(jīng)或精神癥狀的早期患者應避免常規(guī)使用PCA。因此,開始時應考慮選擇其他藥物進行治療。國內(nèi)不少學者對幾種驅(qū)銅藥物的臨床治療效果及其毒性及不良反應進行了深入的對比研究。有研究表明二巰丁二酸長期療效優(yōu)于PCA,尤其適用于PCA過敏或治療無效者。另有研究顯示，不同銅螯合劑治療前后尿排銅量各組由高到低為DMPS組>PCA組>DMS組>DMSA組>EDTA組。治療后各組的有效率由高至低為DMPS組>DMS組>PCA組>DMSA組。各治療組不良反應發(fā)生率由高至低依為PCA組>DMPS組>DMS組>DMSA組>EDTA組，認為尿排銅和有效率等比較,口服藥以PCA為最好,DMSA次之；注射藥則以DMPS為最佳,DMS次之, EDTA較差。張鋒研究表明DMSA、DMPS和PCA對人類淋巴細胞DNA都有一定的損傷作用；PCA對DNA的損傷顯著高于DMPS和DMSA；DMPS和DMSA對DNA損傷相似，建議在進行HLD治療時盡量選用DMSA和DMPS。因此，作為驅(qū)銅治療，不再一味強調(diào)PCA作為治療HLD首選藥物，而應根據(jù)驅(qū)銅藥物的治療作用、毒性及不良反應、患者的臨床癥狀、臨床檢查結(jié)果等注重個體化選擇治療。

　　2.2 阻止腸道對銅吸收和促進排銅的藥物

　　2.2.1 鋅劑：鋅劑治療HLD的機制是通過誘導腸黏膜和肝細胞合成金屬硫蛋白(metallothionein, MT),MT與銅有較高的親合力，從而競爭性地抑制銅在腸道吸收，使腸道銅的排出增加。MT又是一種羥自由基清除劑；逆轉(zhuǎn)HLD患者體內(nèi)的氧化型和還原型谷胱甘肽的失衡而達到治療效果。2006年,Hoogenraad強調(diào)指出：最近幾年,鋅劑療法已取代PCA成為HLD首選治療藥物。目前鋅劑已成為HLD的主導治療藥物之一。鋅劑的不良反應較輕,主要有胃腸刺激癥狀、口唇及四肢麻木、燒灼感,對免疫功能有些影響,可能引起膽固醇代謝紊亂。對于無癥狀、輕度癥狀或經(jīng)長期PCA治療臨床癥狀基本消失的患者作為維持治療，鋅劑是一種安全、有效的替代藥物。目前主要有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅及葡萄糖酸鋅等。

　　2.2.2 四硫鉬酸胺(tetrathiomolybdate, TTM)：本藥與食物同服可與食物中的銅結(jié)合,限制了腸黏膜對銅的吸收；又可在腸黏膜中形成銅與白蛋白的復合物,后者不能被腸黏膜吸收而隨糞便排出。它還可以將已經(jīng)與MT結(jié)合的銅競爭性結(jié)合,很快以溶解的形式排出體外或以不溶的形式排入膽道或血液。一項隨機試驗比較了TTM與曲恩汀對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的HLD療效，TTM被證實比曲恩汀更有效，不良反應更少。該藥起作用快,用藥2周可使銅的毒性損害停止,用藥8周后效果顯著，但長期使用對人體有毒。國內(nèi)市場迄今仍無此藥。

　　2.3 肝移植 隨著肝移植技術在國外逐漸成熟開展，肝移植已作為治療HLD病的重要手段之一。傳統(tǒng)采用原位肝移植、活體部分肝移植、輔助性原位部分肝移植、減體積肝移植、肝段移植、劈離式肝移植等幾種手術方法。國內(nèi)亦有類似報道, 說明肝移植對肝豆狀核變性的治療、保證長期存活具有充分依據(jù)。許多中心報道部分HLD病患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在肝移植術后明顯減輕, 早期肝移植可以預防不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變。移植治療肝豆狀核變性具有廣泛的前景，缺點是需長期服用免疫抑制劑抗排斥反應。多種肝移植技術逐漸成熟在很大程度上減少了患者死亡率并提高了患者生活質(zhì)量。但近年提出活體親屬供肝移植在應用于HLD患者時不但要注意配型的問題,也要考慮供體的基因型及運銅功能及肝移植后的免疫排斥反應限制了其廣泛應用。

　　2.4 分子生物學治療 基因治療、肝細胞移植及干細胞移植治療現(xiàn)已成為生物學和醫(yī)學研究領域的熱點之一。Terda等向自發(fā)性HLD基因(Long-Evans Cinnemon rat, LEC)鼠體內(nèi)注入ATP7B酶后,模型鼠的肝細胞溶酶體的泌銅能力及膽汁銅含量明顯增高,提示外源性ATP7B酶有促進膽汁排銅作用,對HLD的治療有非常重要的啟示意義。2002年Ha-Hao等采用腺病毒作為工具,將正常的ATP7B cDNA導入到一種LEC鼠的病變基因中,以糾正基因缺陷。結(jié)果可見成功但短暫的基因轉(zhuǎn)導效果:在治療鼠體內(nèi)可檢測到正常的RNA和基因表達的蛋白。銅藍蛋白和銅氧化酶的改變同樣是明顯而短暫的。石濤等采用胚肝細胞移植使毒性乳突變小鼠（the toxic milk mutant mice, TX）的臨床癥狀出現(xiàn)一定程度的緩解,血清銅藍蛋白和血清銅的水平由原來的接近正常的30%上升到60%左右，但TX小鼠的銅代謝障礙也未能得到完全恢復。這些從分子生物學治療HLD的臨床實踐,為臨床治療開辟了新的視角,并昭示了良好的應用前景。

　　綜上所述，作為HLD治療，目前DMPS、PCA和DMSA在治療HLD病中較其他銅螯合劑中應用廣泛。鋅劑已成為HLD的主要輔助治療藥物之一。肝移植由于HLD的臨床表現(xiàn)具有差異性,病種稀少,對當前治療的有效性缺乏足夠的前瞻性研究，因此尚在探索中，有待完善?；蚝鸵浦搽m然在動物實驗上取得了豐碩成果,但目前尚未應用到臨床，但為HLD的根治帶來了希望。

　　我們臨床對HLD的臨床治療主要是嚴格低銅飲食，堅持規(guī)律的個體化驅(qū)銅治療，如DMPS、DMSA、PCA、鋅劑等藥物的應用及個體化治療。臨床治愈率達到95%以上。