肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病。1912年Wilson首先描述本病為“進行性豆狀核變性合并肝硬化的一種家族性神經系統(tǒng)疾病”，因而又稱Wilson?。╓D）。主要病理改變是豆狀核及肝硬化，臨床上表現(xiàn)為進行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關節(jié)、肌肉、腎臟、內分泌方面的癥狀起病。本病患病率為0.5-3/10萬，我國較多見，目前發(fā)現(xiàn)河南患者最多。

　　肝豆狀核變性的發(fā)病機理

　　本病致病基因ATP7B定位于13q14.3，其cDNA長4233bp，編碼的蛋白質產物是一種銅轉運 P型ATP酶(WD 蛋白)，主要在肝臟表達。ATP7B 基因突變影響兩種主要的銅排泄途徑：(1)將銅轉運至銅藍蛋白前體合成銅藍蛋白(CP)，(2)將銅經小管膜轉運至膽汁并進行排泄。這兩種排銅途徑受損使血 CP 水平降低、低膽汁銅排泄、 銅在肝、神經等組織中沉積引起損害。

　　肝豆狀核變性的四條診斷標準：

　?、俑尾∈坊蚋尾≌?錐體外系體征；②血清CP顯著降低或及肝銅增高；③角膜K-F環(huán)陽性；④有家族史。符合①②③或①②④為確診HLD；符合①③④為很可能典型HLD；符合②③④為很可能癥狀前HLD；如符合4條中的兩條為可能的HLD。

　　本病臨床表現(xiàn)復雜，患者無神經系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)各種系統(tǒng)癥狀時臨床誤診相當普遍，鑒別疾病較多。①Mekes病及慢性肝病由于蛋白嚴重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現(xiàn)K-F環(huán)，須注意鑒別；②本病出現(xiàn)帕金森某些體征，可根據(jù)CP，角膜K-F環(huán)，腹部彩超，CMRI等與EOPD，YOPD相鑒別； ③還需與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神經棘紅細胞增多舞蹈癥、扭轉痙攣、精神病、血液病、骨關節(jié)病、肌病、肝腎綜合征等相鑒別。

　　肝豆狀核變性的常規(guī)檢查

　　因本病發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異及體內銅沉積的部位和數(shù)量存在一定的個體差異，造成不同臟器為主的全身性功能損害，臨床上表現(xiàn)為進行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關節(jié)、肌肉、腎臟、內分泌方面的癥狀起病。臨床表現(xiàn)復雜多變，造成臨床診斷困難，因此，完善的輔助檢查對于HLD的診斷十分重要，我們根據(jù)美國HLD診療指南及我國HLD的診斷與治療指南開展了HLD的相關檢查如下：

　　1、血清CP檢測

　　血清CP 是由肝臟合成的一種急性期反應蛋白。 C P是血銅的主要載體，正常情況下，90％的血銅由CP攜帶。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血C P的升高。在兒童期早期達最高水平 ( 300～500 mg /L，而后逐漸降到成年人水平。典型的 HLD患者均有血 CP水平降低 ，但血CP在其他情況下也可出現(xiàn)降低，如腎病和腸道疾病引起的蛋白營養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經系統(tǒng)疾病等。血CP降低也可見于銅缺乏癥(如Menkes病)及CP基因突變所致的CP缺乏癥。

　　血CP < 200mg/L( < 20mg／d L )是診斷HLD的重要指標之一。血CP<50mg／L是診斷HLD的有力證據(jù)。輕、中度增高的患者則需進一步分析。血CP正常并不能排除HLD。

　　2、血清銅氧化酶

　　CP具有氧化活性作用，是具有氧化銅酶中最重要的一種，因此CP的含量的多少與血清銅含量和銅氧化酶活性呈平行關系，臨床常通過測定血清銅氧化酶活性以間接了解CP水平，對分析銅代謝是否正常具有重要價值。

　　正常值：兒童男0.47(0.21-0.76)OD 兒童女0.51(0.30-0.75)OD 成人男0.401(0.26-0.59)OD 成人女0.411(0.255-0.547)OD

　　3、血清銅

　　HLD患者體內銅負荷過多，然而其血清銅水平通常反而降低。但 HLD伴嚴重肝損者血清銅可正常, 在急性肝衰竭的患者甚至可血清銅出現(xiàn)明顯升高，但血C P水平卻是降低的。因此，有學者提出將非CP結合銅作為診斷HLD的指標。非CP結合銅一般是根據(jù)血清銅和血 C P計算得出，參考范圍＜15ug/dl，通常 HLD患者非 CP 結合銅>25g/ L。

　　4、尿銅

　　24h尿銅總量對 HLD的診斷和治療監(jiān)測非常有價值。2 4h尿銅可間接反映血清非CP結合銅的水平。正常人24 h尿銅＜100ug，一般有臨床癥狀的HLD患者 ，其24 h尿銅>100ug 。若24 h尿銅> 4 0 g則提示HLD可能，需進一步檢查，以明確診斷。

　　5、肝臟檢查

　　可有血清轉氨酶、膽紅素的升高或/和白蛋白的降低；肝臟彩超顯示肝實質呈星光點征、結節(jié)征、樹枝光帶征、巖層征或彌漫性損害改變；肝臟病理早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，之后為肝硬化改變。

　　6、血尿常規(guī)

　　HLD患者有肝硬化伴有脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞或/和紅細胞的減少；尿常規(guī)鏡檢下可有微量蛋白尿、血細胞等異常。

　　7、肝銅含量

　　正常情況下肝銅含量很少超過50ug/g肝干重。肝銅含量 ≥250ug/g肝干重是HLD的最佳診斷指標。然而，該指標靈敏度不高，有研究顯示，肝銅含量 ≥7 0ug/g肝干重可增加檢測

　　但WD晚期階段，銅在患者肝內的分布常不均勻，少數(shù)患者可因肝穿刺的部位銅較少而出現(xiàn)肝銅含量正常的情況。如其肝銅含量< 40 ~ 5 0 ug/g肝干重， 一般可排除 WD。對有活動性肝炎或有HLD其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含 量為70-250 ug/g肝干重，則需進一步檢查以明確診斷。

　　8、腦影像學檢查

　　MRI比CT特異性更高，約80%的腦型患者、50%的肝型患者MRI表現(xiàn)為豆狀核（特別是殼核）、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦、額葉皮質呈T1加權像和T2加權像高信號，或殼核、尾狀核在T2加權像呈高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室加大等腦萎縮改變。

　　9、骨密度、骨關節(jié)X線檢查

　　(1)可認為骨關節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關節(jié)X線、骨密度改變是本病潛在的診斷指標。臨床上難以確診病例，不管有無骨關節(jié)癥狀，都可利用此二項檢查幫助診斷。

　　(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關節(jié)異常或骨密度降低，要考慮到患HLD的可能性。

　　(3)通過先證者做家系調查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。

　　10、電生理檢查

　?。?）腦電圖 有研究顯示對HLD患者行腦電圖檢查37%有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正?；蜉p度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。腦電圖檢查有助于對有癲癇發(fā)作的HLD進行診斷。

　?。?）腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價值。

　　（3）肌電圖 有報道腦型或骨-肌型HLD患者患者行肌電圖檢查可出現(xiàn)異常。

　　11、雙眼K-F環(huán)檢查

　　由于銅在角膜后彈力層沉積，大部分患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼，神經系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，較明顯的K-F環(huán)肉眼即可見，有時需通過裂隙燈才可檢出。但角膜 K-F環(huán)并不是HLD患者所特有，慢性膽汁淤積性肝病及 新生兒膽汁淤積也可出現(xiàn)角膜 K-F環(huán) ，但這些疾病很容易從 臨床表 現(xiàn)上與HLD相鑒別。大量臨床病例證實，以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的HLD者中僅有44％～62％出現(xiàn)角膜 K- F環(huán)，而HLD患兒通常不存在角膜K-F環(huán)，有神經精神癥狀 的 WD患者絕大多數(shù)可檢測到角膜 K-F環(huán)，但也有約 5 ％患者沒有。

　　12、心理測試及IQ測檢

　　對精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測試以區(qū)別屬于行為障礙或器質性精神病。IQ測檢能了解患者智能障礙的程度。

　　13、基因診斷

　　到目前為止，已發(fā)現(xiàn)基因300多種突變，但并非每個基因突變都會致病。ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，HLD基因型與表型的關系仍不易界定 ，因為大部分患者為復合雜和突變，僅有少數(shù)患者為純和突變。雖然HLD基因型與表型的關系仍不明確但對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似HLD患者均應進行ATP7B全基因測序突變分析。對已查明突變患者的直系親屬，HLD的篩查可應用單倍型分析或特定突變分析。