肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病。1912年Wilson首先描述本病為“進行性豆狀核變性合并肝硬化的一種家族性神經(jīng)系統(tǒng)疾病”，因而又稱Wilson病（WD）。主要病理改變是豆狀核及肝硬化，臨床上表現(xiàn)為進行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。本病患病率為0.5-3/10萬，我國較多見，目前發(fā)現(xiàn)河南患者最多。

　　肝豆狀核變性的發(fā)病機理

　　本病致病基因ATP7B定位于13q14.3，其cDNA長4233bp，編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是一種銅轉(zhuǎn)運 P型ATP酶(WD 蛋白)，主要在肝臟表達。ATP7B 基因突變影響兩種主要的銅排泄途徑：(1)將銅轉(zhuǎn)運至銅藍蛋白前體合成銅藍蛋白(CP)，(2)將銅經(jīng)小管膜轉(zhuǎn)運至膽汁并進行排泄。這兩種排銅途徑受損使血 CP 水平降低、低膽汁銅排泄、 銅在肝、神經(jīng)等組織中沉積引起損害。

　　肝豆狀核變性的四條診斷標準：

　?、俑尾∈坊蚋尾≌?錐體外系體征；②血清CP顯著降低或及肝銅增高；③角膜K-F環(huán)陽性；④有家族史。符合①②③或①②④為確診HLD；符合①③④為很可能典型HLD；符合②③④為很可能癥狀前HLD；如符合4條中的兩條為可能的HLD。

　　本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)各種系統(tǒng)癥狀時臨床誤診相當普遍，鑒別疾病較多。①Mekes病及慢性肝病由于蛋白嚴重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現(xiàn)K-F環(huán)，須注意鑒別；②本病出現(xiàn)帕金森某些體征，可根據(jù)CP，角膜K-F環(huán)，腹部彩超，CMRI等與EOPD，YOPD相鑒別； ③還需與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神經(jīng)棘紅細胞增多舞蹈癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神病、血液病、骨關(guān)節(jié)病、肌病、肝腎綜合征等相鑒別。

　　肝豆狀核變性的常規(guī)檢查

　　因本病發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異及體內(nèi)銅沉積的部位和數(shù)量存在一定的個體差異，造成不同臟器為主的全身性功能損害，臨床上表現(xiàn)為進行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難，因此，完善的輔助檢查對于HLD的診斷十分重要，我們根據(jù)美國HLD診療指南及我國HLD的診斷與治療指南開展了HLD的相關(guān)檢查如下：

　　1、血清CP檢測

　　血清CP 是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白。 C P是血銅的主要載體，正常情況下，90％的血銅由CP攜帶。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血C P的升高。在兒童期早期達最高水平 ( 300～500 mg /L，而后逐漸降到成年人水平。典型的 HLD患者均有血 CP水平降低 ，但血CP在其他情況下也可出現(xiàn)降低，如腎病和腸道疾病引起的蛋白營養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。血CP降低也可見于銅缺乏癥(如Menkes病)及CP基因突變所致的CP缺乏癥。

　　血CP < 200mg/L( < 20mg／d L )是診斷HLD的重要指標之一。血CP<50mg／L是診斷HLD的有力證據(jù)。輕、中度增高的患者則需進一步分析。血CP正常并不能排除HLD。

　　2、血清銅氧化酶

　　CP具有氧化活性作用，是具有氧化銅酶中最重要的一種，因此CP的含量的多少與血清銅含量和銅氧化酶活性呈平行關(guān)系，臨床常通過測定血清銅氧化酶活性以間接了解CP水平，對分析銅代謝是否正常具有重要價值。

　　正常值：兒童男0.47(0.21-0.76)OD 兒童女0.51(0.30-0.75)OD 成人男0.401(0.26-0.59)OD 成人女0.411(0.255-0.547)OD

　　3、血清銅

　　HLD患者體內(nèi)銅負荷過多，然而其血清銅水平通常反而降低。但 HLD伴嚴重肝損者血清銅可正常, 在急性肝衰竭的患者甚至可血清銅出現(xiàn)明顯升高，但血C P水平卻是降低的。因此，有學(xué)者提出將非CP結(jié)合銅作為診斷HLD的指標。非CP結(jié)合銅一般是根據(jù)血清銅和血 C P計算得出，參考范圍＜15ug/dl，通常 HLD患者非 CP 結(jié)合銅>25g/ L。

　　4、尿銅

　　24h尿銅總量對 HLD的診斷和治療監(jiān)測非常有價值。2 4h尿銅可間接反映血清非CP結(jié)合銅的水平。正常人24 h尿銅＜100ug，一般有臨床癥狀的HLD患者 ，其24 h尿銅>100ug 。若24 h尿銅> 4 0 g則提示HLD可能，需進一步檢查，以明確診斷。

　　5、肝臟檢查

　　可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高或/和白蛋白的降低；肝臟彩超顯示肝實質(zhì)呈星光點征、結(jié)節(jié)征、樹枝光帶征、巖層征或彌漫性損害改變；肝臟病理早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，之后為肝硬化改變。

　　6、血尿常規(guī)

　　HLD患者有肝硬化伴有脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞或/和紅細胞的減少；尿常規(guī)鏡檢下可有微量蛋白尿、血細胞等異常。

　　7、肝銅含量

　　正常情況下肝銅含量很少超過50ug/g肝干重。肝銅含量 ≥250ug/g肝干重是HLD的最佳診斷指標。然而，該指標靈敏度不高，有研究顯示，肝銅含量 ≥7 0ug/g肝干重可增加檢測

　　但WD晚期階段，銅在患者肝內(nèi)的分布常不均勻，少數(shù)患者可因肝穿刺的部位銅較少而出現(xiàn)肝銅含量正常的情況。如其肝銅含量< 40 ~ 5 0 ug/g肝干重， 一般可排除 WD。對有活動性肝炎或有HLD其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含 量為70-250 ug/g肝干重，則需進一步檢查以明確診斷。

　　8、腦影像學(xué)檢查

　　MRI比CT特異性更高，約80%的腦型患者、50%的肝型患者MRI表現(xiàn)為豆狀核（特別是殼核）、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)呈T1加權(quán)像和T2加權(quán)像高信號，或殼核、尾狀核在T2加權(quán)像呈高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室加大等腦萎縮改變。

　　9、骨密度、骨關(guān)節(jié)X線檢查

　　(1)可認為骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線、骨密度改變是本病潛在的診斷指標。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用此二項檢查幫助診斷。

　　(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異?；蚬敲芏冉档?，要考慮到患HLD的可能性。

　　(3)通過先證者做家系調(diào)查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。

　　10、電生理檢查

　?。?）腦電圖 有研究顯示對HLD患者行腦電圖檢查37%有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正?；蜉p度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。腦電圖檢查有助于對有癲癇發(fā)作的HLD進行診斷。

　　（2）腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價值。

　?。?）肌電圖 有報道腦型或骨-肌型HLD患者患者行肌電圖檢查可出現(xiàn)異常。

　　11、雙眼K-F環(huán)檢查

　　由于銅在角膜后彈力層沉積，大部分患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼，神經(jīng)系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，較明顯的K-F環(huán)肉眼即可見，有時需通過裂隙燈才可檢出。但角膜 K-F環(huán)并不是HLD患者所特有，慢性膽汁淤積性肝病及 新生兒膽汁淤積也可出現(xiàn)角膜 K-F環(huán) ，但這些疾病很容易從 臨床表 現(xiàn)上與HLD相鑒別。大量臨床病例證實，以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的HLD者中僅有44％～62％出現(xiàn)角膜 K- F環(huán)，而HLD患兒通常不存在角膜K-F環(huán)，有神經(jīng)精神癥狀 的 WD患者絕大多數(shù)可檢測到角膜 K-F環(huán)，但也有約 5 ％患者沒有。

　　12、心理測試及IQ測檢

　　對精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測試以區(qū)別屬于行為障礙或器質(zhì)性精神病。IQ測檢能了解患者智能障礙的程度。

　　13、基因診斷

　　到目前為止，已發(fā)現(xiàn)基因300多種突變，但并非每個基因突變都會致病。ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，HLD基因型與表型的關(guān)系仍不易界定 ，因為大部分患者為復(fù)合雜和突變，僅有少數(shù)患者為純和突變。雖然HLD基因型與表型的關(guān)系仍不明確但對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似HLD患者均應(yīng)進行ATP7B全基因測序突變分析。對已查明突變患者的直系親屬，HLD的篩查可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析。