在擁有多個抗乙肝病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。中國工程院院士莊輝教授、南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任侯金林教授表示，針對目前乙肝患者存在的一些認知及用藥態(tài)度上的誤區(qū)，重視初治，預(yù)防耐藥，是慢性乙肝抗病毒治療的主要方向。

　　1967年，美國學(xué)者BaruchBlumberg博士及其同事報道了“澳大利亞抗原(Aa)”參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)距今已經(jīng)46年了。

　　莊輝教授指出，自乙肝病毒發(fā)現(xiàn)后，人類開始了病毒性肝炎研究的新紀元，同時也拉開了與乙肝病毒40年來的拉鋸戰(zhàn)，對乙肝這一傳染病的控制之路一直是在曲折中前進。

　　發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原后，醫(yī)學(xué)界意識到，如果采用適當(dāng)方法對已被HBsAg污染的血液進行篩查，就可大大減少輸血后乙肝的發(fā)生。1972年，美國出臺法律正式規(guī)定每一個獻血者的血樣必須經(jīng)過HBsAg的篩查，所有血庫對每一個血樣進行檢查，這樣輸血后乙肝的發(fā)生就非常罕見了。此舉為美國每年節(jié)省約5億美元的醫(yī)療支出，隨后其他國家也相繼采取了類似措施來控制乙肝的血液傳播。

　　同時，科研人員加緊了疫苗的研制和推廣。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推廣接種。2002年，乙肝疫苗被我國正式納入計劃免疫；2005年3月24日，我國《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》頒布，其中最重要的一項內(nèi)容，就是對全國所有新生兒，實行全部免費的乙肝疫苗接種，這些舉措大大降低了新生兒的乙肝感染率。

　　隨著對乙肝臨床研究的深入，抗病毒治療逐漸被發(fā)展為有效治療的關(guān)鍵。1986年，首個干擾素問世，打響了乙肝抗病毒治療的“第一槍”；1999年，首個抗擊乙肝病毒的核苷類似物治療藥物拉米夫定上市；2005年，用于耐拉米夫定的核苷類似物新藥阿德福韋酯上市；2005年，長效干擾素聚乙二醇化干擾素(α-2a)上市；2005年，核苷類似物新藥恩替卡韋上市；2007年，聚乙二醇化干擾素(α-2b)和核苷類似物新藥替比夫定相繼上市。到現(xiàn)在，市面上的核苷類藥物主要有，拉米夫定，替比夫定，阿德福韋，恩替卡韋，替諾福韋等，人類已經(jīng)擁有了多個抗乙肝病毒治療的藥物選擇機會，臨床療效明顯提高。

　　“多藥”時代耐多藥成為潛在威脅

　　當(dāng)前，臨床上可供選擇的慢性乙肝抗病毒藥物多了，但用藥選擇方面的一種說法卻耐人尋味：“一年看療效，兩三年看耐藥，三年以上看腰包”。盡管這種說法有些偏頗，但也在一定程度上表明，在有多藥選擇的今天，如果初始治療選擇不當(dāng)，產(chǎn)生病毒耐藥而導(dǎo)致?lián)Q藥，而后再耐藥，再換藥或加藥……如此序貫治療，慢性乙肝患者可能面臨的是多藥耐藥，在治療之路上越走越窄，直至最后無藥可用的地步。那時，患者可能花了錢，卻又回到了治療的起點，而比治療前更可悲的是患者可能沒有有效的治療再可選擇。

　　莊輝教授解釋說，乙肝病毒在復(fù)制過程中，由于缺乏校正功能，其變異率比其他DNA病毒大約要高10倍左右。減少病毒發(fā)生耐藥變異，關(guān)鍵是快速強效地降低乙肝病毒(HBVDNA)載量，同時還需考慮耐藥所需變異位點的數(shù)目。當(dāng)乙肝病毒復(fù)制水平相當(dāng)時，病毒產(chǎn)生耐藥所需變異位點的數(shù)目越多(即藥物具有“高耐藥基因屏障”)，就越不容易形成耐藥；產(chǎn)生耐藥所需變異位點量相同時，乙肝病毒載量越低，則病毒復(fù)制越不活躍，發(fā)生耐藥變異的幾率也就越低。

　　侯金林教授強調(diào)，耐藥會導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進展、惡化等不良后果，有研究顯示耐藥病毒株可能發(fā)生傳播，而藥物之間的交叉耐藥也會給后續(xù)治療的選擇帶來極大困難。耐藥問題已成為慢性乙肝長期治療過程中最大的挑戰(zhàn)。

　　強效的初治有利于預(yù)防和降低耐藥

　　如有可能，初始治療應(yīng)選擇抗病毒活性強、低耐藥的藥物。這已經(jīng)是當(dāng)今國際醫(yī)學(xué)界對慢性乙肝治療的共識。

　　“慢性乙肝治療時機很重要，而初始治療藥物的選擇是關(guān)鍵。若在初始治療時就選擇既強效又低耐藥的抗病毒藥物，就能保證乙肝治療的長期有效，最終達到控制乙肝疾病進展的目的?！焙罱鹆纸淌谕瑫r表示，對于已經(jīng)出現(xiàn)耐藥的慢性乙肝患者，主要有換藥和加藥兩種“救援治療”選擇，但治療效果明顯要打折扣，醫(yī)療花費都會明顯增加。他舉例說， 4年臨床數(shù)據(jù)表明，初始治療應(yīng)用恩替卡韋的耐藥發(fā)生率均不到1%；已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥者換用恩替卡韋，兩年后的耐藥發(fā)生率就增長為18%。其他藥物也出現(xiàn)類似現(xiàn)象。

　　他介紹說，在今年4月召開的歐洲肝病年會上公布的最新研究數(shù)據(jù)表明，在高病毒載量(>108拷貝/毫升)e抗原陽性的慢性乙肝患者中，與阿德福韋酯相比，恩替卡韋的降病毒能力更快更強。治療48周時，恩替卡韋組58％患者病毒載量下降到不可檢測水平(<300拷貝/毫升)，而阿德福韋酯組的為19%。

　　臨床數(shù)據(jù)表明，拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定只需要1個乙肝病毒DNA耐藥位點變異就可對其產(chǎn)生耐藥，而恩替卡韋耐藥則需要乙肝病毒DNA上同時有3個耐藥位點發(fā)生變異。目前國內(nèi)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，核苷類似物初治患者治療四年時的耐藥發(fā)生率分別為：拉米夫定的為71％，阿德福韋酯的為18％，恩替卡韋低的于1％。

　　在預(yù)防耐藥發(fā)生的操作層面，侯金林教授提出了幾條建議：避免不必要的治療，也就是說某些慢性乙肝病患者不一定需要治療干預(yù)；初始治療選用強效抗病毒且耐藥率低的藥物；加強用藥監(jiān)測；運用乙肝治療線路圖觀念，對早期治療無應(yīng)答患者改用其他藥物治療。“關(guān)鍵的還有一點：要切實提高患者用藥的依從性?！彼f。

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　　公元前2000年，人類首次記錄了肝炎的流行。但“它是如何傳播的” 這個謎直到1947年才被揭曉。英國醫(yī)生F.O.Maccallam當(dāng)年提出了由血液傳播可引起乙肝的觀點。

　　1963年，現(xiàn)為美國費城?？怂箯厮拱┌Y中心的著名科學(xué)家BaruchBlumberg 博士和Har veyAlter博士首次在澳大利亞土著人血液中發(fā)現(xiàn)一種新的抗原性物質(zhì)Aa(澳大利亞抗原，后改稱HBsAg，即乙肝病毒表面抗原)。

　　1967年，BaruchBlumberg博士及他的同事們報道了Aa參與乙肝的形成，明確了這種抗原與乙肝有關(guān)。BaruchBlumberg博士也因此獲得1976 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

　　1970年，英國倫敦Middle鄄sex醫(yī)院的D.SDane博士用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了Aa陽性患者血樣中的乙肝病毒顆粒。該病毒有雙層殼病毒顆粒，最外層膜即為乙肝病毒表面抗原(乙肝疫苗的基本成分)。

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