抗病毒耐藥研究一直是近年來乙肝治療的全球熱點，香港肝病學會主席、香港中文大學內科及藥物治療學系陳力元教授從概念性角度闡述了乙肝治療中耐藥的產生和預防策略。

　　CHB治療的目標

　　慢性乙型肝炎(CHB)將導致肝硬化、肝癌，因此，CHB治療的最終目標是為了防止肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生。AASLD 2007指南和2006年美國消化學會制定的乙肝治療規(guī)范(Keeffe，et al)均強調，CHB治療的首要目標是最大限度地長期持續(xù)抑制HBV復制，從而阻止疾病進展、最終延長患者生存時間并提高生活質量。

　　CHB病毒耐藥的困擾

　　目前，CHB藥物治療有兩個不同的方案，即干擾素和核苷類藥物。核苷類似物是口服給藥，使用方便，不良反應少，病毒抑制能力強。但療程不確定，停藥后存在復發(fā)的問題，同時有耐藥的困擾。

　　抗病毒治療中耐藥變異株的出現(xiàn)是病毒自然選擇的結果。而由于治療乙肝的核苷類似物只針對HBV多聚酶一個靶點，只能在這一類作用機制相同的幾種抗病毒藥物中選擇，因此，HBV耐藥問題比人類免疫缺陷病毒(HIV)更嚴重。

　　病毒耐藥出現(xiàn)后的臨床表現(xiàn)包括HBV載量升高、ALT水平升高、疾病惡化。核苷類似物的主要耐藥變異位點：L-核苷類藥物包括拉米夫定(LVD)、替比夫定(LdT)，都是經(jīng)過M204位點變異途徑產生耐藥，LVD耐藥位點為L180M和M204V/I， LdT為M204I;阿德福韋(ADV)耐藥位點為A181T/V和(或)N236T，替諾福韋(TDF)為rtA194T/rtV214A/rtW215S，恩替卡韋(ETV)為M204V/I、L180M和S184G/S202I/M250V。

　　Liaw YF等在嚴重肝纖維化或早期肝硬化患者中比較LVD與安慰劑的作用。研究表明，LVD治療3年，49%患者發(fā)生M204I/V 突變，肝臟疾病進展率為13%，而3年后病毒未變異的患者疾病進展率為5%，安慰劑組疾病進展率為21%。因此，抗病毒治療在疾病進展上的療效由于耐藥的出現(xiàn)而消失。

　　針對耐藥的策略

　　陳力元教授表示，一個強效的抗病毒藥物能夠強力抑制病毒復制，減少耐藥產生的機會，但是除此之外藥物還需要具有高耐藥基因屏障(耐藥發(fā)生所需要的位點突變數(shù)目)，才能夠達到最大程度預防耐藥的目的。這是預防耐藥的最優(yōu)策略。另一個治療耐藥的策略是耐藥發(fā)生后的挽救治療。目前借鑒HIV和HCV的治療經(jīng)驗，又提出搶先治療的概念，即在治療的不同時間點評估患者對治療的應答情況，及時調整治療策略，以相應降低低耐藥基因屏障藥物的耐藥風險，此所謂“路線圖”的概念。

　　1、強效抗病毒預防耐藥發(fā)生

　　⑴ 起始聯(lián)合治療預防耐藥

　　Lai等在2005年進行了一項Ⅱ期臨床研究，比較LdT兩種劑量和LVD單藥治療或分別與LVD聯(lián)合治療CHB的療效和耐藥發(fā)生率。結果表明， LdT單藥和LdT+LVD聯(lián)合治療的抗病毒療效無統(tǒng)計學差異。LdT單藥耐藥發(fā)生率為5%，LVD單藥耐藥發(fā)生率為21%，LdT+LVD聯(lián)合治療耐藥發(fā)生率為12%。由于這兩種藥物都屬于L-核苷類似物，耐藥途徑相同，應該避免使用這種聯(lián)合策略。

　　如需聯(lián)合治療，建議聯(lián)合不同耐藥機制的藥物，如LVD與ADV。研究表明LVD+ADV聯(lián)合治療，與LVD單藥相比，1年和2年的療效沒有統(tǒng)計學差異。LVD單藥治療1年和2年耐藥發(fā)生率分別為20%和43%，而聯(lián)合治療1年和2年的耐藥發(fā)生率分別為2%和15%，能夠顯著降低。然而，仍不很理想。起始聯(lián)合用藥可能減低耐藥發(fā)生率，但不能將耐藥的風險降至最低。

　?、?起始強效和高基因屏障的核苷類藥物治療

　　目前對于核苷初治患者選擇具有強效和高基因屏障的核苷類藥物起始治療，能夠將耐藥發(fā)生的風險降至最低，此為現(xiàn)有的最理想策略。

　　一項非頭對頭分析比較了目前上市的所有抗病毒藥物對于核苷初治CHB患者HBV復制的抑制作用。在HBeAg(+)患者中，ETV治療1~3年HBV DNA達到PCR法不可檢測水平的患者比例分別為67%、80%和82%，高于LdT、LVD、ADV以及聚乙二醇干擾素。同時由于ETV需要3個耐藥位點同時變異才可能產生耐藥，具有高耐藥基因屏障，所以其治療長達4年的基因型耐藥累計發(fā)生率為1.2%，為目前同類藥物中最低?；谶@兩個特性，CHB患者長期接受ETV治療能夠持續(xù)獲益。

　　在另一項頭對頭研究中，65例HBeAg(+)核苷初治CHB患者接受ETV和ADV治療，觀察治療48周HBV DNA自基線的平均改變。結果表明，ETV治療組HBV DNA下降速度快，與ADV相比，治療第10天HBV DNA降幅就有統(tǒng)計學差異。治療48周后HBV DNA降幅比ADV治療組高出2 log10以上，療效強于ADV。根據(jù)12、24和48周PCR檢測的HBV DNA水平對患者進行分層， ETV組PCR法不可檢測比例從12周時的12%增加至48周時的58%，而ADV組則分別為9%和19%。ETV組48周時HBV DNA≥105 copies/ml的比例僅3%，ADV組則為47%。因此相對于ADV，ETV治療具有更快更強降低乙肝病毒載量的能力。

　?、?最大限度地提高抗病毒藥物耐藥的基因屏障

　　研究表明，在現(xiàn)有的幾種抗HBV的核苷類似物中，LVD耐藥發(fā)生率最高，5年累計基因型耐藥發(fā)生率約為65%。在HBeAg(-)患者中，ADV治療5年累計基因型耐藥發(fā)生率為29%。LdT 2年因基因型耐藥導致病毒學反彈的比率在HBeAg(+)患者中為22%，HBeAg(-)患者為9%。而ETV最低，4年累計基因型耐藥發(fā)生率為1.2%。

　　ETV低耐藥發(fā)生率歸因于其兼具強效抗病毒能力以及高耐藥基因屏障。在目前上市的核苷類藥物中，僅ETV需要同時3個耐藥位點變異才可能產生耐藥，而其他藥物僅需要1個耐藥位點變異就能產生耐藥。所以ETV是具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物。

　　2、搶先治療(根據(jù)“路線圖”預測治療)

　　在低耐藥基因屏障的藥物中，根據(jù)不同治療時間點的患者應答情況，對應答不理想的患者及時調整治療，以降低藥物發(fā)生耐藥的風險，這就是路線圖概念，即根據(jù)病毒學應答情況制定治療策略。

　　在路線圖中，部分應答或無應答者應換用基因屏障較高的藥物。另外，24周預測的策略只能分辨耐藥風險的高低，而低風險不等于沒有風險。如LVD治療24周，病毒載量<200 copies/ml的患者2年耐藥發(fā)生率也有8%，病毒載量為300 copies/ml~3 log10 copies/ml的患者2年耐藥發(fā)生率達24%。LdT治療時則分別為4%和25%。

　　ETV具有高耐藥基因屏障，其4年耐藥發(fā)生率僅1.2%，低于其他藥物在路線圖中判定的低風險患者。因此路線圖對于ETV不太適用。

　　3、挽救治療

　　LVD耐藥后，一般是采用ADV或ETV進行挽救治療。改用ADV或ETV治療的1年耐藥發(fā)生率分別為18%和6%。

　　產生LVD耐藥后，再使用耐藥基因屏障高的藥物，將使其基因屏障減弱。繼續(xù)換藥治療有可能出現(xiàn)越來越多的補償變異，多重耐藥的產生將導致無藥可用。因此挽救治療的策略并不被提倡。

　　LVD耐藥后最好選擇ADV+LVD聯(lián)合治療，不過加藥聯(lián)合治療的時機很重要。研究表明，在ALT還沒升高時，大部分患者的HBV DNA可以陰轉。但如果ALT升高后再加藥，2年后僅50%患者HBV DNA陰轉。因此，如果在不得已的情況下需要使用抗病毒效力弱的藥物，必須定期用PCR檢測HBV DNA，出現(xiàn)耐藥立即加藥治療。

　　總之，藥物耐藥在CHB治療中是一個嚴峻的問題，多重耐藥的產生將可能使現(xiàn)有的疫苗免疫失敗。防止耐藥產生最好的措施是預防，需要早期、快速使用強效、耐藥率低的藥物?；镜念A防策略中需避免單藥序貫治療。挽救治療是不得已而為之的無奈之選。如果可能，推薦使用最強效抑制病毒復制和最低耐藥發(fā)生率的核苷類藥物并提高患者的依從性。

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