抗病毒耐藥研究一直是近年來(lái)乙肝治療的全球熱點(diǎn)，香港肝病學(xué)會(huì)主席、香港中文大學(xué)內(nèi)科及藥物治療學(xué)系陳力元教授從概念性角度闡述了乙肝治療中耐藥的產(chǎn)生和預(yù)防策略。

　　CHB治療的目標(biāo)

　　慢性乙型肝炎(CHB)將導(dǎo)致肝硬化、肝癌，因此，CHB治療的最終目標(biāo)是為了防止肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生。AASLD 2007指南和2006年美國(guó)消化學(xué)會(huì)制定的乙肝治療規(guī)范(Keeffe，et al)均強(qiáng)調(diào)，CHB治療的首要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期持續(xù)抑制HBV復(fù)制，從而阻止疾病進(jìn)展、最終延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量。

　　CHB病毒耐藥的困擾

　　目前，CHB藥物治療有兩個(gè)不同的方案，即干擾素和核苷類藥物。核苷類似物是口服給藥，使用方便，不良反應(yīng)少，病毒抑制能力強(qiáng)。但療程不確定，停藥后存在復(fù)發(fā)的問(wèn)題，同時(shí)有耐藥的困擾。

　　抗病毒治療中耐藥變異株的出現(xiàn)是病毒自然選擇的結(jié)果。而由于治療乙肝的核苷類似物只針對(duì)HBV多聚酶一個(gè)靶點(diǎn)，只能在這一類作用機(jī)制相同的幾種抗病毒藥物中選擇，因此，HBV耐藥問(wèn)題比人類免疫缺陷病毒(HIV)更嚴(yán)重。

　　病毒耐藥出現(xiàn)后的臨床表現(xiàn)包括HBV載量升高、ALT水平升高、疾病惡化。核苷類似物的主要耐藥變異位點(diǎn)：L-核苷類藥物包括拉米夫定(LVD)、替比夫定(LdT)，都是經(jīng)過(guò)M204位點(diǎn)變異途徑產(chǎn)生耐藥，LVD耐藥位點(diǎn)為L(zhǎng)180M和M204V/I， LdT為M204I;阿德福韋(ADV)耐藥位點(diǎn)為A181T/V和(或)N236T，替諾福韋(TDF)為rtA194T/rtV214A/rtW215S，恩替卡韋(ETV)為M204V/I、L180M和S184G/S202I/M250V。

　　Liaw YF等在嚴(yán)重肝纖維化或早期肝硬化患者中比較LVD與安慰劑的作用。研究表明，LVD治療3年，49%患者發(fā)生M204I/V 突變，肝臟疾病進(jìn)展率為13%，而3年后病毒未變異的患者疾病進(jìn)展率為5%，安慰劑組疾病進(jìn)展率為21%。因此，抗病毒治療在疾病進(jìn)展上的療效由于耐藥的出現(xiàn)而消失。

　　針對(duì)耐藥的策略

　　陳力元教授表示，一個(gè)強(qiáng)效的抗病毒藥物能夠強(qiáng)力抑制病毒復(fù)制，減少耐藥產(chǎn)生的機(jī)會(huì)，但是除此之外藥物還需要具有高耐藥基因屏障(耐藥發(fā)生所需要的位點(diǎn)突變數(shù)目)，才能夠達(dá)到最大程度預(yù)防耐藥的目的。這是預(yù)防耐藥的最優(yōu)策略。另一個(gè)治療耐藥的策略是耐藥發(fā)生后的挽救治療。目前借鑒HIV和HCV的治療經(jīng)驗(yàn)，又提出搶先治療的概念，即在治療的不同時(shí)間點(diǎn)評(píng)估患者對(duì)治療的應(yīng)答情況，及時(shí)調(diào)整治療策略，以相應(yīng)降低低耐藥基因屏障藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，此所謂“路線圖”的概念。

　　1、強(qiáng)效抗病毒預(yù)防耐藥發(fā)生

　　⑴ 起始聯(lián)合治療預(yù)防耐藥

　　Lai等在2005年進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，比較LdT兩種劑量和LVD單藥治療或分別與LVD聯(lián)合治療CHB的療效和耐藥發(fā)生率。結(jié)果表明， LdT單藥和LdT+LVD聯(lián)合治療的抗病毒療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LdT單藥耐藥發(fā)生率為5%，LVD單藥耐藥發(fā)生率為21%，LdT+LVD聯(lián)合治療耐藥發(fā)生率為12%。由于這兩種藥物都屬于L-核苷類似物，耐藥途徑相同，應(yīng)該避免使用這種聯(lián)合策略。

　　如需聯(lián)合治療，建議聯(lián)合不同耐藥機(jī)制的藥物，如LVD與ADV。研究表明LVD+ADV聯(lián)合治療，與LVD單藥相比，1年和2年的療效沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LVD單藥治療1年和2年耐藥發(fā)生率分別為20%和43%，而聯(lián)合治療1年和2年的耐藥發(fā)生率分別為2%和15%，能夠顯著降低。然而，仍不很理想。起始聯(lián)合用藥可能減低耐藥發(fā)生率，但不能將耐藥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

　?、?起始強(qiáng)效和高基因屏障的核苷類藥物治療

　　目前對(duì)于核苷初治患者選擇具有強(qiáng)效和高基因屏障的核苷類藥物起始治療，能夠?qū)⒛退幇l(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，此為現(xiàn)有的最理想策略。

　　一項(xiàng)非頭對(duì)頭分析比較了目前上市的所有抗病毒藥物對(duì)于核苷初治CHB患者HBV復(fù)制的抑制作用。在HBeAg(+)患者中，ETV治療1~3年HBV DNA達(dá)到PCR法不可檢測(cè)水平的患者比例分別為67%、80%和82%，高于LdT、LVD、ADV以及聚乙二醇干擾素。同時(shí)由于ETV需要3個(gè)耐藥位點(diǎn)同時(shí)變異才可能產(chǎn)生耐藥，具有高耐藥基因屏障，所以其治療長(zhǎng)達(dá)4年的基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率為1.2%，為目前同類藥物中最低?；谶@兩個(gè)特性，CHB患者長(zhǎng)期接受ETV治療能夠持續(xù)獲益。

　　在另一項(xiàng)頭對(duì)頭研究中，65例HBeAg(+)核苷初治CHB患者接受ETV和ADV治療，觀察治療48周HBV DNA自基線的平均改變。結(jié)果表明，ETV治療組HBV DNA下降速度快，與ADV相比，治療第10天HBV DNA降幅就有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療48周后HBV DNA降幅比ADV治療組高出2 log10以上，療效強(qiáng)于ADV。根據(jù)12、24和48周PCR檢測(cè)的HBV DNA水平對(duì)患者進(jìn)行分層， ETV組PCR法不可檢測(cè)比例從12周時(shí)的12%增加至48周時(shí)的58%，而ADV組則分別為9%和19%。ETV組48周時(shí)HBV DNA≥105 copies/ml的比例僅3%，ADV組則為47%。因此相對(duì)于ADV，ETV治療具有更快更強(qiáng)降低乙肝病毒載量的能力。

　?、?最大限度地提高抗病毒藥物耐藥的基因屏障

　　研究表明，在現(xiàn)有的幾種抗HBV的核苷類似物中，LVD耐藥發(fā)生率最高，5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約為65%。在HBeAg(-)患者中，ADV治療5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為29%。LdT 2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的比率在HBeAg(+)患者中為22%，HBeAg(-)患者為9%。而ETV最低，4年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為1.2%。

　　ETV低耐藥發(fā)生率歸因于其兼具強(qiáng)效抗病毒能力以及高耐藥基因屏障。在目前上市的核苷類藥物中，僅ETV需要同時(shí)3個(gè)耐藥位點(diǎn)變異才可能產(chǎn)生耐藥，而其他藥物僅需要1個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就能產(chǎn)生耐藥。所以ETV是具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物。

　　2、搶先治療(根據(jù)“路線圖”預(yù)測(cè)治療)

　　在低耐藥基因屏障的藥物中，根據(jù)不同治療時(shí)間點(diǎn)的患者應(yīng)答情況，對(duì)應(yīng)答不理想的患者及時(shí)調(diào)整治療，以降低藥物發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，這就是路線圖概念，即根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況制定治療策略。

　　在路線圖中，部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)換用基因屏障較高的藥物。另外，24周預(yù)測(cè)的策略只能分辨耐藥風(fēng)險(xiǎn)的高低，而低風(fēng)險(xiǎn)不等于沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。如LVD治療24周，病毒載量<200 copies/ml的患者2年耐藥發(fā)生率也有8%，病毒載量為300 copies/ml~3 log10 copies/ml的患者2年耐藥發(fā)生率達(dá)24%。LdT治療時(shí)則分別為4%和25%。

　　ETV具有高耐藥基因屏障，其4年耐藥發(fā)生率僅1.2%，低于其他藥物在路線圖中判定的低風(fēng)險(xiǎn)患者。因此路線圖對(duì)于ETV不太適用。

　　3、挽救治療

　　LVD耐藥后，一般是采用ADV或ETV進(jìn)行挽救治療。改用ADV或ETV治療的1年耐藥發(fā)生率分別為18%和6%。

　　產(chǎn)生LVD耐藥后，再使用耐藥基因屏障高的藥物，將使其基因屏障減弱。繼續(xù)換藥治療有可能出現(xiàn)越來(lái)越多的補(bǔ)償變異，多重耐藥的產(chǎn)生將導(dǎo)致無(wú)藥可用。因此挽救治療的策略并不被提倡。

　　LVD耐藥后最好選擇ADV+LVD聯(lián)合治療，不過(guò)加藥聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)很重要。研究表明，在ALT還沒(méi)升高時(shí)，大部分患者的HBV DNA可以陰轉(zhuǎn)。但如果ALT升高后再加藥，2年后僅50%患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)。因此，如果在不得已的情況下需要使用抗病毒效力弱的藥物，必須定期用PCR檢測(cè)HBV DNA，出現(xiàn)耐藥立即加藥治療。

　　總之，藥物耐藥在CHB治療中是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題，多重耐藥的產(chǎn)生將可能使現(xiàn)有的疫苗免疫失敗。防止耐藥產(chǎn)生最好的措施是預(yù)防，需要早期、快速使用強(qiáng)效、耐藥率低的藥物?；镜念A(yù)防策略中需避免單藥序貫治療。挽救治療是不得已而為之的無(wú)奈之選。如果可能，推薦使用最強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制和最低耐藥發(fā)生率的核苷類藥物并提高患者的依從性。

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