解開乙肝病毒頑強復(fù)制之謎
在醫(yī)學(xué)上,病毒的繁殖被稱之為“復(fù)制”,這是因為它不像細(xì)胞和寄生蟲那樣通過細(xì)胞核分裂等方式繁殖,而是像鑄造機器零件一樣,按照一定的模具復(fù)制出來的。在復(fù)制的過程中,有兩個很重要的因素:一個是催化劑,另一個是模板。沒有這兩個因素,乙肝病毒就不能復(fù)制。
乙肝病毒復(fù)制的“催化劑”叫做乙肝病毒dna聚合酶(hbv dna-p)。這種酶存在于乙肝病毒的內(nèi)核,與乙肝病毒的核心抗原(hbcag)、e抗原(hbeag)和病毒基因(dna)共同構(gòu)成乙肝病毒的核心。它的作用就是"催化"乙肝病毒基因按照一定的模板復(fù)制出dna鏈。沒有這種聚合酶的作用,乙肝病毒的復(fù)制就會停止。因此,抑制乙肝病毒dna聚合酶的藥物,即可直接抑制乙肝病毒的復(fù)制。
乙肝病毒復(fù)制的“原始模板”是cccdna。這種原始模板是怎樣形成的呢?乙肝病毒的基因組(dna)是由兩條螺旋的dna鏈圍成的一個環(huán)形結(jié)構(gòu)。其中一條較長負(fù)鏈已經(jīng)形成完整的環(huán)狀;另一條長度較短的正鏈,呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后,這條半環(huán)狀的dna鏈要以負(fù)鏈為模板,在催化劑──乙肝病毒dna聚合酶的作用下延長,最終形成完整的環(huán)狀。這時的乙肝病毒基因組就形成了一個完全環(huán)狀的雙股dna。把這種dna稱做共價閉合環(huán)狀dna(即cccdna),似乎可以把它看作是病毒復(fù)制的原始模板。模板形成后,按照模板的形狀復(fù)制新的病毒基因就很容易了。病毒基因會以其中的一條cccdna為模板,利用肝細(xì)胞基因中的酶和dna聚合酶的"催化",一段基因又一段基因地復(fù)制,形成負(fù)鏈、正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒dna顆粒。
有人把cccdna比做乙肝病毒復(fù)制的“種子”,卻認(rèn)為把它比做“野草根”更為適合。俗話說:“拔草容易,除根難”,這種cccdna是乙肝病毒復(fù)制中重要的中間產(chǎn)物,一旦它在肝細(xì)胞核內(nèi)形成,就具有了高度的穩(wěn)定性,可長期存在于肝細(xì)胞內(nèi),不但起著剛才所說的“模板”作用,而且還像深深扎根在泥土里野草一樣很難完全清除。不論用什么抗病毒藥物,不論胞漿內(nèi)的dna受到多大的抑制,也不論用藥的時間有多久,均很難清除這種cccdna。只要肝細(xì)胞內(nèi)有很少量的cccdna,當(dāng)停藥后,核內(nèi)的cccdna又可再次成為病毒復(fù)制的"模型",繼續(xù)復(fù)制乙肝病毒的dna。這樣就造成了一些抗病毒藥物停藥后的“反跳現(xiàn)象”。
乙肝病毒復(fù)制也有“冬眠”的時候。當(dāng)感染機體的乙肝病毒處于e抗原陰性、e抗體陽性的“小三陽”狀態(tài)時,就是乙肝病毒復(fù)制的冬眠期。這時,乙肝病毒幾乎無復(fù)制,它的野草根cccdna深深地隱藏在肝細(xì)胞核內(nèi)處于休眠狀態(tài)。但這種狀態(tài)的病毒還可能“復(fù)活”,可能由于某種因素誘發(fā)其重新轉(zhuǎn)變?yōu)閑抗原陽性的病毒復(fù)制狀態(tài)。在乙肝病毒的冬眠期,病人的病情相對平穩(wěn),傳染性也很小,但目前所有的抗病毒藥物也對藏在細(xì)胞深處的休眠病毒基因也奈何不得。因此,在這一時期使用何種抗病毒藥物都是徒勞的。
人類從發(fā)現(xiàn)乙肝病毒顆粒,到解開病毒復(fù)制之迷,又到現(xiàn)在抑制病毒dna聚合酶藥物的發(fā)現(xiàn),一步一步地前進。相信不久,斬草除根的藥物、對抗“冬眠期”病毒的藥物將會出現(xiàn),人類終究會戰(zhàn)勝乙肝病毒的一頑敵。
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