1、診療現(xiàn)狀及進展

EASL和AASLD對頑固性肝腹水（或稱難治性肝腹水）的定義基本相同，指藥物治療無效或腹水短期內(nèi)復發(fā)。前者可分為利尿劑抵抗性腹水和利尿劑難治性腹水，利尿劑抵抗性腹水，是指限制鈉的攝入（2g/d）和應用大劑量的利尿劑（螺內(nèi)酯400mg/d和呋塞米160 mg/d）持續(xù)4d，體質(zhì)量不減輕或減輕甚微，且尿鈉排出量小于每天攝入量；利尿劑難治性腹水，指由于使用利尿劑時出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肝性腦病、低鈉血癥及腎功能不全等，使其不能達到最佳劑量，造成腹水難以消退。短期復發(fā)是指腹水消失后4周內(nèi)再次出現(xiàn)2-3度腹水，但AASLD指南將短期復發(fā)限制為穿刺性放腹水后的復發(fā)。

1.1 一般治療 ；

首先是臥床休息，因為臥位可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活性，改善有效循環(huán)血容量，增加腎小球濾過率，有利于腹水的消退。關(guān)于限鈉，劉建軍等研究認為，血漿低鈉反饋性激活RAAS活性的作用遠大于螺內(nèi)酯對醛固酮的拮抗作用，糾正低鈉血癥對RAAS活性的抑制作用又遠大于螺內(nèi)酯的拮抗作用，因此過嚴限鈉可使尿鈉排出減少，利尿劑作用減弱，腹水消退時間延長。目前多主張限鈉的標準以攝入鈉與尿鈉排出相平衡為宜。肝硬化患者常伴有水潴留，即腎臟對自由水的清除障礙，亦稱水失耐受。頑固性肝腹水患者抗利尿激素增加，腎小球濾過率下降，鈉水重吸收大大增加。對于血鈉<130mmol/L或限鈉與應用利尿劑后體質(zhì)量仍增加者，宜控制水的攝入，每日在1000ml內(nèi)為宜。

應對肝硬化病因進行積極的治療，盡可能促進肝細胞再生，以恢復肝臟的儲備功能，避免使用損傷肝臟的藥物，如前列腺素抑制劑非甾體消炎藥，可降低肝硬化患者尿鈉排泄量，誘發(fā)氮質(zhì)血癥。此外，還應積極治療肝腹水患者合并的其他基礎(chǔ)疾病，如肝源性糖尿病、腎病等。

1.2 并發(fā)癥治療；

頑固性肝腹水常見的并發(fā)癥有自發(fā)性腹膜炎（SBP）和肝腎綜合征（HRS）。SBP強調(diào)早期診斷和早期進行抗生素治療，故肝腹水患者應行腹腔穿刺術(shù)，尤其有腹水感染癥狀、體征或?qū)嶒炇覚z查異常（如腹痛或肌緊張、發(fā)熱、外周血白細胞增多）的患者應行腹腔穿刺術(shù)檢查，當腹水中的中性粒細胞計數(shù)≥250個/mm3（0.25×109/L）時，診斷為SBP的敏感性較可靠，在細菌藥敏試驗結(jié)果報告前可經(jīng)驗性使用抗生素治療。HRS分為以下2型：1型HRS的特征為快速進行性腎損害（2周內(nèi)血肌酐>2.5mg/dl或最初的24h肌酐清除率下降50%到<20ml/min）；2型HRS特征為穩(wěn)定或非進行性腎損害，該型肝腹水使用利尿劑治療無效。引起1型HRS的最主要原因是SBP，可使用白蛋白、血管活性藥物（奧曲肽、米多君等）進行治療，但肝移植是目前最有效的治療選擇。HRS預后不佳，死亡的風險非常高。

此外，發(fā)生頑固性肝腹水時還應盡可能預防肝硬化的其他并發(fā)癥，如消化道大出血、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂等。上述并發(fā)癥一旦發(fā)生，則促進腹水的發(fā)生與發(fā)展，增加了治療難度。

1.3 常規(guī)治療（第一線治療）

1.3.1 利尿劑

首選螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米，為保持血鉀正常水平，宜按100：40進行調(diào)整劑量；劑量多少宜參考體質(zhì)量的變化，以及尿鈉與尿鉀的比例。無水腫患者體質(zhì)量減輕應<0.5kg/d，水腫患者體質(zhì)量減輕的程度可適當放寬，但體質(zhì)量減輕應<1kg/d，尿鈉/尿鉀的濃度比保持>1為適宜。若兩藥已用至最高劑量，體質(zhì)量不減輕或減輕甚微，尿鈉排泄量<50 mmol/d，提示為頑固性肝腹水，對利尿劑有抵抗。利尿過程中應注意糾正其并發(fā)電解質(zhì)紊亂，如常見的低鉀血癥，還可出現(xiàn)雙下肢抽筋，多伴有低鈣血癥，此時應用利尿劑易誘發(fā)肝性腦病，故應及時糾正。盡管限制攝入液體量，但血鈉仍<120mmol/L或血肌酐>2.0mg/dl時，應停用利尿劑。

李爽等使用新型袢利尿劑托拉塞米治療難治性肝腹水80例，發(fā)現(xiàn)托拉塞米與呋塞米相比，其生物利用度高，其半衰期長，作用緩和而持久，對血容量劇減的敏感患者尤為適用。陳凱紅等使用滲透性利尿劑甘露醇聯(lián)合呋塞米治療頑固性肝腹水，發(fā)現(xiàn)甘露醇排水作用多于排鈉，故更適于稀釋性低血鈉患者。但它能使血容量迅速擴張，可引起門靜脈壓進一步增高，誘發(fā)食管、胃底曲張靜脈破裂出血，在應用甘露醇的同時加用呋塞米，以加強水鈉的排泄。郭海濤等研究發(fā)現(xiàn)的兩種新型排水利尿劑K-阿片樣激動劑U50、488H，它們既抑制神經(jīng)垂體，減少精氨酸血管加壓素的釋放，又直接作用于腎集合管，抑制水的重吸收。這類藥不同于傳統(tǒng)的排鈉利尿劑，具有高度的選擇性，只促進水的排泄，使尿量增加，對鈉的排泄無作用或作用甚微。

1.3.2 利尿劑聯(lián)合血容量擴充劑

頑固性肝腹水患者常伴有嚴重的低蛋白血癥（多低于25g/L），定期補充適量的血制品，可暫時提高血漿白蛋白水平以增加血管內(nèi)滲透壓，有利于腹水的消退。一般采用血漿、白蛋白交替應用，或自身腹水濃縮回輸。劉文英等采用濃縮回輸法治療頑固性肝腹水，可除去體內(nèi)大量水分和鈉鹽，提高血漿滲透壓，補充有效血容量，增加腎臟灌流量及腎小球濾過率，促進腹水消退。濃縮回輸法消退腹水的近期療效較好，但遠期療效并不理想。

1.4 非常規(guī)治療（第二線治療）

20世紀80年代的研究發(fā)現(xiàn)腹腔穿刺大量放液（lLVP）聯(lián)合應用白蛋白，治療頑固性肝腹水的療效優(yōu)于單用利尿劑。Sherlock等通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，每次可放腹水4-6L，補充白蛋白6-8g/L，可避免單純排放腹水時引起的嚴重并發(fā)癥，且腹水消退徹底。郭海軍等用腹腔置管放液治療頑固性肝腹水，發(fā)現(xiàn)中心靜脈導管腹腔持續(xù)引流操作簡便，不良反應少，有利于頑固性腹水的治療。鞠錦斌等用LVP結(jié)合補充白蛋白及腹腔加壓包扎治療頑固性肝腹水，發(fā)現(xiàn)放腹水同時補充白蛋白、腹部加壓包扎可防止腹內(nèi)壓驟然下降、回心血量減少，從而避免了出現(xiàn)急性的血容量不足，同時延緩了腹水的生成。上述方法不失為頑固性肝腹水的種替代治療方法，值得臨床試用。

目前LVP被認為是頑固性肝腹水首選的治療方案，對其適應證已達成以下共識：大量腹水或張力性腹水患者，由于腹壓驟增，導致心、肺或腎功能受壓抑，需進行緊急處理，首選LVP，單次抽液4-6L后，同時補充適量的白蛋白，再采取限鈉、利尿劑措施才有效。頑固性肝腹水患者對LVP所致的有效血容量變化不敏感，較少引起循環(huán)障礙，確證對限鈉、利尿劑無反應時，首選作為一線治療。

1.5 手術(shù)治療（第三線治療）

1.5.1 肝移植

頑固性肝腹水應用LVP治療盡管有一定療效，但并不能提高患者的肝臟儲備功能，是一種應急措施，屬于姑息療法。難治性腹水的6個月生存期為50%，在發(fā)達國家肝移植5年生存率為70%，國內(nèi)上海肝移植5年的生存率達到了65%。肝移植現(xiàn)已作為晚期肝硬化的標準治療，故將其作為首選的第一線治療。

1.5.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）

TIPS是20世紀80年代末期發(fā)展起來的種介入放射學技術(shù)，首先用于治療門靜脈高壓所致的反復消化道大出血，后用于治療頑固性肝腹水。它是一種門靜脈高壓減壓術(shù)，可降低門靜脈高壓及肝竇高靜水壓。治療后生存期能達1年者常有下列特征：（1）年齡<60歲；（2）治療前血清膽紅素<22μmol/L;（3）對TIPS治療呈完全反應。

1.5.3 腹腔一靜脈分流術(shù)（PVS）

PVS是20世紀70年代中期發(fā)展的用于治療頑固性肝腹水的技術(shù)，通過此種裝置，腹水可不時地流入體循環(huán)。20世紀80-90年代以后，進一步研究顯示此法并不能大幅提高生存期，其中位生存時間為11個月，且易出現(xiàn)許多嚴重的并發(fā)癥。

2、討論

肝硬化失代償并發(fā)大量腹水，尤其是頑固性肝腹水的患者，應視為肝移植的候選者。為了區(qū)別輕重緩急，宜對腹水預后不良的因素加以綜合評價，以便作出合理的治療程序。肝功能代償不全及門靜脈高壓（食管、胃底靜脈曲張）程度，是判斷腹水預后的常用指標。目前認為腎功能及血流動力學指標，對腹水的預后判斷更準確，其中腎臟對水負荷的排泄能力逐漸降低，是反映預后最敏感的指標，其對腹水預后的斷較Child-Pugh評分更為精細準確。

肝硬化并發(fā)的腹水對治療的反應性，從另一側(cè)面反映了疾病的預后：（1）輕、中度腹水患者對常規(guī)治療反應良好，預后相對理想；（2）大量腹水或張力性腹水，經(jīng)LVP抽4-6L腹水后，多可恢復對限鈉、利尿劑的反應性，如需逐步加大利尿劑量后才顯示一定程度的利尿效果，提示預后較差，應考慮肝移植；（3）頑固性肝腹水患者，腎功能及血流動力學異常已相當明顯，易出現(xiàn)利尿劑抵抗，提示預后不良。

頑固性肝腹水指對利尿劑有抵抗、出現(xiàn)利尿劑所致的并發(fā)癥，或大量腹水消除后迅速再聚集者，短期內(nèi)預后不良，一般治療難以產(chǎn)生效果。首選治療為LVP，同時應積極準備肝移植，對頑固性肝腹水尤其如此，這是唯一能提高患者生存率的措施；對不能施行肝移植者，次選TIPS，PVS僅作為最后選擇。