妊娠時慢性乙型肝炎不僅常見，且病情重，有時還因病情重而被迫終止妊娠，并且涉及母嬰傳播。拉米夫定治療慢性乙型肝炎高效低毒，但尚未見對慢性乙型肝炎孕婦療效與安全性的資料。近些年來我們對慢性乙型肝炎孕婦做了一些有關觀察，現(xiàn)把這方面情況報道如下。

　　對象與方法

　　一、 對象

　　42例慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定療程中發(fā)現(xiàn)早孕。根據(jù)拉米夫定治療慢性乙型肝炎的指導意見，妊娠婦女不宜服用拉米夫定，因為該藥對孕婦和胎兒的安全性尚未仔細研究。患者向我們咨詢是否繼續(xù)懷孕與治療。原則建議暫停服藥，但患者往往不愿停藥或作人工流產。經(jīng)咨詢，患者和家屬選擇如下：1例選擇人工流產；2例選擇終止拉米夫定抗病毒治療；1例失訪；38例選擇繼續(xù)妊娠，同時接受拉米夫定治療。38例慢性乙型肝炎孕婦的診斷均符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學會、肝病學會聯(lián)合制定的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1]。服藥前患者HBV DNA、HBsAg、HBeAg均陽性；半年內未服過其它抗病毒藥物。我們告知患者：藥品資料說明書明確規(guī)定妊娠最初3個月的患者不宜使用本品，因在動物實驗中發(fā)現(xiàn)拉米夫定對家兔早期胚胎有致死性變化，但其劑量約為目前成人劑量的60倍。同時也告知患者，妊娠肝炎比非妊娠肝炎組病情重，不僅需提前待產，而且妊娠并發(fā)癥多，治療用藥期間常難以顧及優(yōu)生優(yōu)育等問題。

　　妊娠肝炎并發(fā)癥及嬰兒帶毒的對照組均參照高壽征主編《病毒性肝炎防治研究》中的資料[2]；停藥后拉米夫定臨床安全性參照亞洲多中心研究分析[3]。

　　二、 治療方法及觀察項目

　?。ㄒ唬┞砸倚透窝自袐D繼續(xù)拉米夫定抗病毒治療者，其劑量、療程、療效評估、隨訪觀察和出現(xiàn)耐藥變異的處理均參照《2000年拉米夫定臨床應用指導意見》[4]與《2001年拉米夫定臨床應用專家共識》[5]。對妊娠并發(fā)癥患者還觀察流產、早產、胎兒窒息、死胎和胎兒畸形率。

　?。ǘ┰衅谔憾ㄆ谧鞒暟踩珯z查，所有嬰兒在出生時接受被動-主動免疫或主動免疫；部分嬰兒出生時測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，并作產后6個月與1年的隨訪，觀察嬰幼兒帶毒率。

　?。ㄈ胗變旱慕】蛋l(fā)育由當?shù)貎和＝〔块T檢測與結論，本組隨診記錄。

　　三、 統(tǒng)計學處理

　　兩組百分率比較用χ2檢驗。

　　結果

　　一、 拉米夫定對妊娠慢性乙型肝炎患者抗病毒療效

　　本組1年陰轉率HBV DNA為92.1%（35/38），HBeAg為31.6%（12/38），HBeAg血清1年轉換率為26.3%（10/38），ALT1年復常率為73.2%（28/38），耐藥變異率1年為11.4%（4/35），療效與國外文獻報道相近[3]。

　　二、 嬰兒帶毒

　　12對母嬰在分娩前后作了HBV標志檢測。12名母親分娩前HBV DNA均已陰轉，8例HBeAg仍為陽性，1例HBeAg陰轉，3例HBeAg已達血清轉換。8例分娩時母親仍為HBeAg組中除有2例嬰兒分娩后即測得HBeAg陽性，但在分娩后7個月、12個月轉為陰性外，其余嬰幼兒出生后至1年HBsAg均為陰性；12例嬰幼兒全程HBV DNA均為陰性（熒光定量），保護率達100%。乙型肝炎疫苗對雙陽性（HBsAg、HBeAg）母親新生兒的保護率，在30-30-10μg與30-20-10μg劑量組分別為69.5%與58.7%[2]；雙陽性母親自然母嬰傳播率為100%（10/10），各組相比，拉米夫定組對雙陽性母親的母嬰傳播阻斷效果極為明顯（P<0.01-P<0.001）。

　　三、 妊娠并發(fā)癥

　　拉米夫定組均足月順產，無1例發(fā)生妊娠并發(fā)癥，與慢性乙型肝炎妊娠組相比，除死胎率外，各妊娠并發(fā)癥均明顯低于對照組（P<0.05-P<0.005）。

　　四、病毒性肝炎活動控制

　　38例繼續(xù)拉米夫定治療的妊娠慢性乙型肝炎患者中，3例HBV DNA1年內未能陰轉，然ALT均已復常；有10例ALT未能復常，但HBV DNA均已陰轉，其中6例HBeAg陰轉，4例已達血清轉換，該10例歸入妊娠肝損害；另有4例發(fā)生耐藥變異，但ALT均在正常范圍，因而本組肝炎活動滿意控制為100%。經(jīng)詢問后選擇停服拉米夫定的2例均于半年內有肝炎活動。有文獻報道完成拉米夫定療程后停藥的肝炎活動復發(fā)率為19%（41/215）[6]。各組比較服用拉米夫定肝炎活動1年控制率明顯高于停服拉米夫定組。

　　五、嬰幼兒發(fā)育與健康

　　經(jīng)當?shù)貗D女保健與兒童保健部門檢測，未見本組嬰幼兒有發(fā)育不良與相關不健康情況。

　　討論

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重、重癥多、妊娠并發(fā)癥多和病死率高已成為共識。家兔實驗曾顯示可影響早期胚胎在子宮的著床和有致死性改變，因藥品說明資料明文規(guī)定“妊娠最初3個月不宜使用”。本文38例慢性乙型肝炎孕婦結合各自的孕期、肝炎病史、既往受孕史、繼續(xù)或停用拉米夫定給母嬰帶來的可能利弊等，經(jīng)綜合考慮選擇了繼續(xù)妊娠并繼續(xù)服用拉米夫定的方案。結果顯示，服藥后獲得了孕期肝炎活動控制率高、妊娠并發(fā)癥少和母嬰傳播率低的較滿意結果，這給拉米夫定服藥療程中發(fā)現(xiàn)早孕的患者是否繼續(xù)服拉米夫定的決策初步提供了參考與借鑒。

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重和妊娠并發(fā)癥多，源于肝炎活動。雙陽性母親母嬰傳播率高達90%-100%，也源于其高病毒載量。本組資料表明，對肝炎活動的控制，妊娠并發(fā)癥并未增多與母嬰傳播滿意阻斷的結果均可能得益于拉米夫定對HBV的高效抑制。此外，拉米夫定屬核苷類似物，對人體核酸有高度選擇性，在大于臨床用量1 000-2 000倍時，才有可能產生毒性作用，對早期胚胎有致死性變化的動物實驗藥物劑量約為臨床成人用量的60倍，這也可能是本組并未發(fā)現(xiàn)孕婦妊娠并發(fā)癥的原因之一。盡管如此，對慢性乙型肝炎孕婦是否選擇繼續(xù)拉米夫定治療仍需持慎重態(tài)度并作進一步深入的觀察。本組有關人員仍在隨訪觀察之中。

　　參考文獻

　　1.病毒性肝炎防治方案。 中華傳染病雜志， 2000, 19: 56-62.

　　2.高壽征主編。 病毒性肝炎防治研究。 第1版。 北京出版社， 1993. 40, 286-91.

　　3.Lai CL, Liaw YF, Leung NWY, et al. Genotypic resistance to lamivudine in a prospective, placebo-controlled multicentral study in Asia of lamivudine therapy for chronic hepatitis B infection. Incidence, kinetics of emergency, and correlation with disease parameters. Hepatology, 1997,26:259A.

　　4.拉米夫定臨床應用專家指導小組。 2000年拉米夫定臨床應用指導意見。 中華肝臟病雜志， 2000, 8:248-249.

　　5.2001年拉米夫定臨床應用專家共識。 中華肝臟病雜志， 2002, 10:157-8.

　　6.Lan DT, K hokhar MF, Dov E, et al. Long-time therapy of chronic hepatitis B with lamivudine. Hepatoloty, 2000, 32:828-34.