與拉米夫定僅能抑制乙型肝炎病毒（HBV） DNA復(fù)制過(guò)程的藥理特點(diǎn)相比，干擾素α不僅能在HBV基因的復(fù)制、表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調(diào)動(dòng)宿主的免疫功能，形成雙重機(jī)制的抗病毒活性，故干擾素α抗病毒的效果較強(qiáng)，乙型肝炎e抗原（HBeAg）/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，復(fù)發(fā)率較低，尤其是不易產(chǎn)生耐藥性病毒變異，從而使干擾素α成為慢性乙型肝炎抗病毒治療的首選藥物之一。但是，普通短效干擾素α易產(chǎn)生干擾素抗體，且因半衰期過(guò)短導(dǎo)致血藥濃度水平反復(fù)波動(dòng)，這些缺點(diǎn)影響了療效。

　　長(zhǎng)效干擾素即聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）α-2a通過(guò)聚乙二醇化作用，顯著延長(zhǎng)了半衰期，每周僅須注射1次，就可在肝內(nèi)穩(wěn)定地維持藥物濃度的有效水平，且減少了干擾素抗體的發(fā)生，從而更有利于干擾素抗病毒療效的發(fā)揮。2005年P(guān)EG-IFNα-2a獲批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎。但是，由于干擾素固有的不良反應(yīng)等問(wèn)題，導(dǎo)致其在抗病毒機(jī)制上的優(yōu)勢(shì)尚未能在臨床上獲得充分發(fā)揮。為了讓慢性乙型肝炎患者最大程度地從干擾素治療中獲益，必須掌握如下原則。

　　1. 正確處理或規(guī)避不良反應(yīng)

　?。?）選擇正確的患者。有關(guān)抗HBV治療的適應(yīng)證，已見(jiàn)于其它相應(yīng)文章。除此之外，鑒于PEG-IFN的“長(zhǎng)效”特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地規(guī)避其對(duì)不良反應(yīng)處理的可能影響。所以，“正確的患者”是指其目前不存在使用干擾素的禁忌證（尤其是在血液系統(tǒng)、甲狀腺、精神神經(jīng)系統(tǒng)方面），也較少存在有出現(xiàn)這些禁忌證的潛在可能；以提高患者完成預(yù)期療程的成功率，規(guī)避發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　?。?）不良反應(yīng)須冷靜處理，區(qū)別對(duì)待。

　　流感樣反應(yīng)雖然最為常見(jiàn)，但其發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等問(wèn)題對(duì)癥處理即可，且患者隨干擾素的繼續(xù)使用逐漸耐受。然而，對(duì)甲狀腺功能、性格精神改變等方面則應(yīng)重點(diǎn)觀察。對(duì)促甲狀腺素升高疑有橋本甲狀腺炎可能，或精神嚴(yán)重抑郁的患者，均應(yīng)立即停藥。此外，干擾素可能抑制骨髓，外周血白細(xì)胞及血小板數(shù)減少是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)積極對(duì)待；由于一般是可逆性的，故處理亦須冷靜。白細(xì)胞、血小板減少往往見(jiàn)于用藥2周～2個(gè)月內(nèi)，3個(gè)月后則趨于穩(wěn)定；故在使用干擾素的初期，應(yīng)當(dāng)每2～4周檢測(cè)血象。若預(yù)防性地同時(shí)加用一兩種升白細(xì)胞藥物，有利于延緩白細(xì)胞數(shù)嚴(yán)重降低的發(fā)生。當(dāng)治療期間白細(xì)胞數(shù)下降時(shí)，只要中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.0×10（9）/L，血小板計(jì)數(shù)＞75×10（9）/L，可加強(qiáng)升白細(xì)胞、或升血小板藥物的使用，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象。若能順利度過(guò)用藥的前3個(gè)月，則多能平穩(wěn)度過(guò)整個(gè)療程。但若白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×10（9）/L，或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×10（9）/L，或血小板計(jì)數(shù)＜50×10（9）/L，則應(yīng)果斷停用干擾素。造血細(xì)胞刺激因子可以作用于造血干細(xì)胞，促進(jìn)分化、增殖和成熟。其中，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），主要刺激骨髓中性粒細(xì)胞分化、增殖及釋放；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）則主要作用于骨髓造血干細(xì)胞分化的較早階段；而白細(xì)胞介素3 （IL-3）可以促進(jìn)造血干細(xì)胞向血小板分化。因此，可考慮G-CSF、GM-CSF或IL-3用于粒細(xì)胞或血小板嚴(yán)重減少的患者。但是，上述藥物所激發(fā)產(chǎn)生的多屬新生細(xì)胞，尚不能立即充分具備成熟細(xì)胞的全部功能；且此類藥物屬于基因工程產(chǎn)品，也存在不良反應(yīng)問(wèn)題，使治療進(jìn)一步復(fù)雜化；并因其價(jià)格較高，增加治療總成本。因此，除非確有必要，造血細(xì)胞刺激因子不宜輕易應(yīng)用，更不應(yīng)反復(fù)使用。

　?。?）減量或延長(zhǎng)用藥間隔的方法需要反思。

　　當(dāng)以常規(guī)方法未能糾正干擾素的不良反應(yīng)時(shí)，有人主張采用減量或延長(zhǎng)干擾素用藥間隔的方法，希望“拖捱過(guò)去”。目前，采用此種作法的不乏其人，但實(shí)際上并不可取。因?yàn)楦蓴_素的療效具有劑量相關(guān)性，在減量或延長(zhǎng)用藥間隔的同時(shí)，也削弱了干擾素的抗病毒作用，降低了療效，延長(zhǎng)了病程，而且也增加了治療風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用。

　?。?）序貫療法是干擾素?fù)P長(zhǎng)避短的用藥策略。

　　1.持續(xù)有效地抑制HBV復(fù)制是學(xué)術(shù)界共識(shí)的慢性乙型肝炎治療原則。為了充分發(fā)揮長(zhǎng)效干擾素的藥理優(yōu)勢(shì)，規(guī)避其不良反應(yīng)，但又不中斷有效的抗病毒治療，因應(yīng)之道是抗病毒藥物的序貫療法。對(duì)于有適應(yīng)證、無(wú)禁忌證的患者，筆者認(rèn)為應(yīng)首先使用PEG-IFNα-2a；當(dāng)其使用一定時(shí)間后出現(xiàn)不良反應(yīng)，且難以用常規(guī)方法糾正時(shí)，則立即暫時(shí)停藥，并改用核苷類似物，以保持對(duì)HBV的抑制壓力；同時(shí)，繼續(xù)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行處理。倘若該不良反應(yīng)并非屬于干擾素的絕對(duì)禁忌證（例如抑郁癥等），待其一旦獲得糾正后，可適時(shí)恢復(fù)PEG-IFNα-2a的用藥。此種序貫輪換方式可以反復(fù)交替使用，簡(jiǎn)便而且安全，有利于充分利用現(xiàn)有抗病毒藥物資源的各自優(yōu)勢(shì)，使干擾素能夠揚(yáng)長(zhǎng)避短，讓患者充分獲益，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV的持續(xù)抑制甚至清除的目標(biāo)。

　　2.足夠的療程：足夠的療程是保障有應(yīng)答能力患者獲益的基本條件，包括如下兩個(gè)方面：第一，依據(jù)病情和患者的依從性，對(duì)無(wú)禁忌證的患者，選用干擾素治療，若使用足夠的療程后無(wú)應(yīng)答，則應(yīng)及時(shí)換用適當(dāng)?shù)暮塑疹愃莆?；但是，用藥觀察的時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)才能做出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。例如，用PEG-IFNα-2a治療HBeAg陰性患者，一般觀察用藥3個(gè)月的病情；HBeAg陽(yáng)性者則應(yīng)觀察用藥6個(gè)月的病情。第二，對(duì)于有應(yīng)答的患者，應(yīng)堅(jiān)持用藥1年（有的可能為一年半），以鞏固療效，減少停藥后的復(fù)發(fā)率。對(duì)于采用序貫療法的患者，干擾素的累計(jì)用藥時(shí)間仍以1年為宜。在使用干擾素有應(yīng)答的患者中，部分病例的HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換出現(xiàn)較遲，甚至可能在停藥后才陸續(xù)出現(xiàn)，故不能在療程未滿時(shí)隨意終止抗病毒治療。

　　3.樹(shù)立衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估的觀念：不良反應(yīng)、注射給藥、以及單劑藥物的費(fèi)用，有時(shí)是影響患者堅(jiān)持干擾素用藥信心的重要因素。不過(guò)，PEG-IFNα-2a具有明確的療程；對(duì)于無(wú)效的患者，觀察3～6個(gè)月，一般也可做出是否繼續(xù)用藥或換藥的決策。與此相對(duì)照，拉米夫定由于血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，復(fù)發(fā)率較高，療程往往較長(zhǎng)，甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)年；而且存在停藥復(fù)發(fā)后病情更重的可能性等，致使臨床上難以確定核苷類似物的停藥時(shí)機(jī)和療程終點(diǎn)。因此，從投入/產(chǎn)出效益角度進(jìn)行評(píng)估分析，患者使用PEG-IFNα-2a的最終獲益可能優(yōu)于使用核苷類似物。換言之，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上與患者進(jìn)行溝通并做出醫(yī)療決策，有利于提高患者對(duì)治療的依從性。

　　作者單位：610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心、人類疾病生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室