近日，評估核輸出抑制劑Xpovio（selinexor）治療多重難治性多發(fā)性骨髓瘤IIb期臨床研究STORM的結(jié)果已發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。Xpovio于今年7月初獲得FDA加速批準，聯(lián)合地塞米松，用于既往接受過至少4種療法且對至少2種蛋白酶體抑制劑、至少2種免疫抑制劑、一種抗CD38單克隆抗體難治的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者。

值得一提的是，Xpovio是首個也是唯一一個獲FDA批準的核輸出抑制劑，同時是首個也是唯一一個獲FDA批準用于對蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單抗均難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來首次針對骨髓瘤新靶點（XPO1）的批準藥物。

該批準基于IIb期STORM研究的緩解率數(shù)據(jù)加速批準。目前，Karyopharm正在開展隨機III期BOSTON研究，評估selinexor與硼替佐米及低劑量地塞米松聯(lián)合治療方案，該研究將作為確認性研究。FDA的加速批準項目旨在加速批準治療嚴重疾病及可填補重大未滿足醫(yī)療需求的藥物。

STORM是一項國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案（包括烷化劑、糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗）并且其骨髓瘤對糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯(lián)合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療，直至疾病進展、死亡或不可接受的毒性。

結(jié)果顯示，研究達到主要終點：總緩解率26%（95%CI：19-35），包括2例（2%）嚴格完全緩解（sCR）、6例（5%）非常好的部分緩解（VGPR）和24例（20%）部分緩解（PR）。2例接受CAR-T療法后病情復(fù)發(fā)的患者均獲得部分緩解（PR）。根據(jù)IMWG標(biāo)準，16例（13%）獲得輕微反應(yīng)（minimal response，MR），48例（39%）病情穩(wěn)定（SD）。達到部分或更好緩解中位時間4.1周，臨床受益率（≥輕微反應(yīng)）39%（95%CI：31-49）。所有緩解均經(jīng)過獨立審查委員會裁決。緩解的中位持續(xù)時間4.4個月（95%CI：3.7-10.8）、無進展生存期3.7個月（95%CI：3.0-5.3）、總生存期8.6個月（95%CI：6.2-11.3）。在獲得臨床受益（≥輕微反應(yīng)）的39%患者中，中位OS為15.6個月，而在疾病進展或反應(yīng)不可評估的患者中，中位OS僅為1.7個月（p<0.0001）。

需要指出的是，NEJM上描述的患者群體并不代表構(gòu)成Xpovio獲得FDA加速批準基礎(chǔ)的患者群體。Xpovio的批準基于對硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和daratumumab難治性疾病的83例患者開展的一項預(yù)先指定的亞組分析的療效和安全性。該亞組中，Xpovio聯(lián)合低劑量地塞米松方案具有更大的受益風(fēng)險比，觀察到的總緩解率為25.3%，達到首次緩解的中位時間為4周、緩解持續(xù)時間為3.8個月。

Xpovio的活性藥物成分為selinexor，這是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑化合物，通過結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細胞核內(nèi)積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。

目前，Karyopharm正在多個中后期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發(fā)性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內(nèi)膜癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤。

值得一提的是，2018年8月，德琪醫(yī)藥與Karyopharm Therapeutics達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)4款口服創(chuàng)新藥物，包括3款SINE XPO1拮抗劑Xpovio、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤在中國獲批臨床批件，該藥也是中國市場開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤的首個選擇性核輸出抑制劑。