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霍奇金淋巴瘤病因方法霍奇金淋巴瘤的病因主要分為4大方面病因，尚未完全明確，病毒病因?qū)W說是目前最受重視的，發(fā)病機(jī)制，發(fā)生所必須的前提是在慢性抗原刺激以及免疫缺陷的情況下，病理，鏡下呈鏡影細(xì)胞，病理分型，為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤的發(fā)展史1832年ThomaHodgkin報告了一種淋巴結(jié)腫大伴脾腫大的疾病，但當(dāng)時對其本質(zhì)還缺乏認(rèn)識，直到1865年Wilks等人對其性質(zhì)有了進(jìn)一步認(rèn)識，并命名此病為霍奇金病Hodgkin'sDisease，1898年CarlSternberg和1902年DorothyReed發(fā)現(xiàn)了的多核巨細(xì)胞，稱為Reed-StenbergR-S細(xì)胞，1926年Fox在倫敦的Guy醫(yī)院借助組織病理，證實(shí)了2例淋巴瘤患者，1966年Lukes，Butler和Hicks明確提出并建議分型應(yīng)與臨床表現(xiàn)和病因相關(guān)，他們的建議在Rye會議中進(jìn)行了修改、簡化，1950年P(guān)eters制訂了本病的臨床分級方法，強(qiáng)調(diào)了解剖學(xué)對疾病診斷的作用，1952年Kinmouth創(chuàng)建了淋巴造影術(shù)，便于檢測盆腔和腹膜后的淋巴結(jié)病變。這些診斷性操作提高了對疾病播散情況的了解及對預(yù)后的判定，一些內(nèi)容被歸入1965年的Rye會議的制訂分期中及1971年AnnArbor霍奇金淋巴瘤的分期中，并得到廣泛地認(rèn)同。對于淋巴瘤的檢查和放射治療。1896年P(guān)usey和Senn率先應(yīng)用Roentgen作為X線的檢查手段來追蹤淋巴瘤治療后淋巴腺消退的情況，1932年Gilbert研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤未治療區(qū)域也存在潛在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此建議淋巴瘤的累及區(qū)和未累及區(qū)都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)性的治療，1950年P(guān)eters首次證實(shí)淋巴瘤放射性治療具有治愈的可能，1962年Kalplan使用超高壓放射治療技術(shù)使殺腫瘤的放射劑量完全到達(dá)淋巴區(qū)域。霍奇金淋巴瘤的化療源于戰(zhàn)爭年代芥氣工作的副產(chǎn)品。隨著對氮芥研究的進(jìn)展，一系列抗代謝藥物、大量烷化劑和抗體從植物、真菌和微生物中提煉出來。1963年DeVita和他的同事們率先應(yīng)用高效聯(lián)合化療方案MOPP'氮芥、長春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松，之后，米蘭研究所的Bonadonna于1973年提出ABVD阿霉素、博來霉素、長春堿、甲氮咪胺方案，被證實(shí)其療效優(yōu)于MOPP方案，成為霍奇金淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)治療方案。聯(lián)合化療使進(jìn)展期的霍奇金淋巴瘤成為可治愈的疾病。霍奇金淋巴瘤的流行病學(xué)霍奇金淋巴瘤在世界各地的發(fā)病情況差異較大。在美國HL占全部腫瘤發(fā)病率1%，亞洲人發(fā)病率更低。根據(jù)美國的統(tǒng)計，2000-2004年HL的平均年齡調(diào)整發(fā)病率為7/10萬，平均發(fā)病年齡為38歲。對歐美流行病研究發(fā)現(xiàn)，HL發(fā)病呈現(xiàn)雙峰曲線，即第一個峰在15~34歲的青壯年，第二個峰在50歲以上。由于大多數(shù)病例發(fā)生在中青年，因此，對社會和家庭都產(chǎn)生嚴(yán)重的危害。一般來說，男性HL發(fā)病率高于女性分別為0/10萬和4/10萬，白人高于黑人分別為2/10萬和8/10萬。2000-2004年HL的年齡調(diào)整的死亡率為0.5%，死亡的平均年齡為61歲。我國和日本的發(fā)病率不存在雙峰現(xiàn)象，發(fā)病率也明顯低0.3/10萬～0.5/10萬，約占全部腫瘤的0.2%，并且保持穩(wěn)定，男性發(fā)病率高于女性，且隨著年齡的增加有逐漸升高的趨勢。病因病因尚未完全明確。病毒病因?qū)W說是目前最受重視的。早期流行病學(xué)和血清學(xué)的研究提供了HL與EBV相關(guān)的可能性，激勵人們尋找更直接的證據(jù)。但是，由于技術(shù)的限制，一直沒有突破性的進(jìn)展。近20～30年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，該項研究有了很大的進(jìn)展。1987年。Weiss等人用SouthemBlot方法，首先從HL組織中證明了EBV的存在。后來的研究證實(shí)，HL中EBV的檢出率在17%-44%。從1990年采用高敏感性的PCR技術(shù)以來，EBV的檢出率達(dá)到87%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在不同亞型中檢出率不同，混合細(xì)胞型MC與淋巴細(xì)胞消減型LD檢出率最高，結(jié)節(jié)硬化型NS次之，淋巴細(xì)胞為主型LP最少。Scandinavia發(fā)現(xiàn)經(jīng)血清學(xué)證實(shí)的傳染性單核細(xì)胞增多癥患者若EBV陽性，則較正常人發(fā)群發(fā)生HL的相對危險度增加4倍，而EBV陰性患者，發(fā)生HL的相對危險度未增加，故傳染性單核細(xì)胞增多癥可能與EBV陽性的HL相關(guān)。從診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥到發(fā)生EBV陽性的HL中位時間約4年。EBV對人體的感染可分為潛伏期和增殖期兩種感染。EBV進(jìn)入B細(xì)胞后通常很快進(jìn)入潛伏期，并表現(xiàn)為潛伏Ⅱ型。此時病毒持續(xù)存在細(xì)胞內(nèi)，僅有少量病毒基因產(chǎn)物的表達(dá)，無病毒DNA的增殖期復(fù)制和細(xì)胞溶解壞死。如病毒被激活，進(jìn)入增殖期，就將產(chǎn)生大量基因產(chǎn)物表達(dá)，病毒DNA大量復(fù)制，出現(xiàn)細(xì)胞溶解壞死。目前已知的EBV潛伏期基因產(chǎn)物有11種，如核抗原1-6EBNAI、3B、3C和leaderprotein，潛伏期膜蛋陷有關(guān)。環(huán)境因素流行病學(xué)提示，接觸某些有毒物質(zhì)，如苯、輻射、烷化劑藥物及一些特殊職業(yè)者如木工、漆匠、橡膠工、石油提煉者、醫(yī)務(wù)人員等，HL發(fā)病率增高。某些疾病如脊髓灰質(zhì)炎、多發(fā)性硬化、亞急性運(yùn)動神經(jīng)病變等與HL發(fā)病有關(guān)。遺傳因素HL家庭成員中群集發(fā)生的現(xiàn)象已得到證實(shí)。近親中如有患HL患者，則其患病危險性比其他人高3倍，同卵雙生患者的危險性為9倍，雙卵雙生或同胞兄妹為5～7倍，說明HL發(fā)病與遺傳易感性有關(guān)。發(fā)病機(jī)制HL的發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，本病發(fā)生所必須的前提是在慢性抗原刺激以及免疫缺陷的情況下，人體發(fā)現(xiàn)及消滅異常細(xì)胞的能減弱，異常淋巴細(xì)胞R-S細(xì)胞增殖，繼而淋巴免疫耗竭而發(fā)生腫瘤。目前研究最多的是HL與基因異常的關(guān)系。腫瘤抑制基因，如P53和某些癌基因，如ETS、MYB、MYC、Bcl-2等的異常似乎與HL的發(fā)病有關(guān)。有報道除結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金淋巴瘤NLPHL外，在其他各型HL中都檢測到P53的點(diǎn)突變。Fonatsch等人發(fā)現(xiàn)HL的染色體畸變常與某些癌基因有關(guān)，與染色體畸變有關(guān)最常見的基因有RAS、MYC、MYM、MET、TCRβ、ETSETST3D、ETSE、IgH、ETS2等基因。有研究表明染色體不穩(wěn)定性的缺陷易導(dǎo)致對HL易感性的增加，且在HL患者治療的過程中繼發(fā)其他惡性病變的幾率增加。關(guān)于HL的起源，一直有很大的爭議。目前認(rèn)為95%HL的R-S細(xì)胞起源于B細(xì)胞。由于腫瘤組織中R-S細(xì)胞少，且細(xì)胞膜表面不表達(dá)目前常用的B淋巴細(xì)胞的標(biāo)志，診斷還有一定地困難。根據(jù)對HL病例重排的IgV區(qū)基因體細(xì)胞突變及體細(xì)胞超突變的檢測，提示絕大部分的HL來自淋巴器官生發(fā)中心GC的B細(xì)胞。約10%-15%的經(jīng)典型HL在R-S中可檢出CD細(xì)胞毒性分子粒酶B、穿孔素及T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)抗原1。這些標(biāo)志物的檢出被認(rèn)為是R-S細(xì)胞為T細(xì)胞來源的依據(jù)。病理HL的鏡下特點(diǎn)是在炎癥細(xì)胞的背景下，散在存在腫瘤細(xì)胞，即R-S細(xì)胞及變異型細(xì)胞。典型的R-S細(xì)胞胞體巨大，外形不規(guī)則，胞漿灰藍(lán)或深藍(lán)色，?？梢娍张荩顺蕡A形、卵圓形或不規(guī)則形，有2個或多個核，2個相似的核對稱排列致形態(tài)學(xué)上似鏡影細(xì)胞，具有診斷價值。背景細(xì)胞為非瘤性的反應(yīng)性細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞或嗜酸細(xì)胞。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，R-S細(xì)胞是診斷HL的必要條件，但并不是HL所特有的，它也可以見于傳染性單核細(xì)胞增多癥、非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、黑色素瘤及病毒性淋巴結(jié)炎等。病理分型結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤NLPHL經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型。富于淋巴細(xì)胞型?；旌霞?xì)胞型。淋巴細(xì)胞削減型。