上世紀(jì)70年代Framingham研究首次發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，在隨后的30余年里，大量流行病學(xué)研究驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。HDL-C也作為重要參數(shù)用于臨床，比如它是SCORE評分的重要成分。但上述統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)聯(lián)是否能轉(zhuǎn)化成HDL-C和心血管疾病之間的因果關(guān)聯(lián)一直存在爭議，特別是近年的臨床研究結(jié)果極大的挑戰(zhàn)了“HDL-C是好膽固醇”的理念

2009年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析，對來自108個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的299310例患者的資料進(jìn)行研究后認(rèn)為藥物干預(yù)導(dǎo)致的循環(huán)中HDL-C數(shù)量的簡單增加不能降低冠脈事件、冠心病死亡或總死亡。隨后的AIM-HIGH研究發(fā)現(xiàn)緩釋煙酸聯(lián)合他汀類雖然可以明顯提高HDL-C水平，但卻不能降低心血管事件，同時(shí)發(fā)現(xiàn)煙酸組缺血性卒中的發(fā)生率增加，因此被美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提前終止。另外，曾被給予厚望的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，例如Torcetrapib、Dalcetrapib等，雖然可以大幅度的升高HDL-C，但均不能降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。去年dal-OUTCOMES研究的提前終止，使曾被著名的美國咨詢公司Fiercebiotech認(rèn)為具有巨型“重磅炸彈”潛力的Dalcetrapib前途渺茫。今年發(fā)表的HPS2-THRIVE研究結(jié)果也不盡人意。該研究是迄今為止最大規(guī)模的煙酸試驗(yàn)，共入組25673名心血管高危患者的，為期4年的隨訪雖然緩釋煙酸/拉羅匹侖復(fù)方制劑可以明顯升高HDL-C水平，但未顯現(xiàn)心血管保護(hù)作用。

近期在《Lancet》雜志上發(fā)表的孟德爾隨機(jī)試驗(yàn)再次挑戰(zhàn)了認(rèn)為HDL-C水平的升高毫無例外會降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的概念。為探討HDL-C和心血管疾病之間是否真的存在因果關(guān)聯(lián)，美國麻省總院的Kathiresan醫(yī)生所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)采用孟德爾隨機(jī)化方法進(jìn)行了研究。研究者首先對內(nèi)皮脂肪酶基因（LIPG Asn396Ser）單核苷酸多態(tài)性（SNP）進(jìn)行分析，LIPG 396Ser等位基因攜帶者，與非攜帶者人群相比，HDL-C水平升高6%，但是兩組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相似。研究者隨后對14個(gè)與HDL-C水平相關(guān)的常見SNPs進(jìn)行研究，也未發(fā)現(xiàn)因SNPs產(chǎn)生的高HDL-C水平與心梗風(fēng)險(xiǎn)降低有必然聯(lián)系，提示上述遺傳因素升高的血漿HDL-C水平似乎不能降低心梗風(fēng)險(xiǎn)。

上述探討HDL-C和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的藥物干預(yù)研究和遺傳學(xué)研究的結(jié)果提示我們需要重新反思試圖通過升高HDL-C水平造福心血管患者的可行性和安全性。

以往我們對于HDL的認(rèn)知過于簡單化，隨著方法學(xué)的改進(jìn)為我們深入了解HDL提供可能，同時(shí)也衍生出新的問題，例如僅占HDL顆?？傎|(zhì)量10-15%的HDL-C能正確反映HDL的狀態(tài)嗎？HDL-C是理想的心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物嗎？另外長期以來認(rèn)為HDL只是作為運(yùn)載體參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。但近年基于質(zhì)譜技術(shù)的蛋白組學(xué)在HDL顆粒上發(fā)現(xiàn)了50余種蛋白，例如補(bǔ)體C3、C1抑制劑、補(bǔ)體因子H、絲氨酸蛋白酶抑制家族的若干成員等，這些蛋白不參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，甚至與經(jīng)典的膽固醇代謝無關(guān)，因此HDL僅僅屬于我們心血管領(lǐng)域嗎？

HDL/HDL-C對心血管的確切影響仍有待進(jìn)一步研究。作為心血管醫(yī)生，在探索HDL的過程中，應(yīng)該基于“全人”的理念，打破原有學(xué)科的界限，避免“只見樹木不見森林”。對于HDL我們還知之甚少，HDL的認(rèn)識將在探索中前進(jìn)，路漫漫其修遠(yuǎn)兮。

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