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陣發(fā)性血紅蛋白尿癥的發(fā)病原因較為復(fù)雜，主要包括遺傳因素、感染因素、免疫因素、藥物因素以及其他一些不明原因等。 1.遺傳因素：部分患者存在遺傳缺陷，如 PIG-A 基因突變，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜表面的糖化磷脂酰肌醇錨合成障礙。 2.感染因素：某些病毒、細(xì)菌感染，如流感病毒、EB 病毒、大腸桿菌等，可能誘發(fā)本病。 3.免疫因素：自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，產(chǎn)生的抗體可能攻擊紅細(xì)胞，引發(fā)陣發(fā)性血紅蛋白尿癥。 4.藥物因素：一些藥物如奎寧、磺胺類藥物、青霉素等，可能引起紅細(xì)胞損傷。 5.其他因素：惡性腫瘤、造血干細(xì)胞移植等也可能與本病的發(fā)生有關(guān)。 總之，陣發(fā)性血紅蛋白尿癥的病因多樣，且可能是多種因素共同作用的結(jié)果。對(duì)于出現(xiàn)疑似癥狀的患者，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，進(jìn)行相關(guān)檢查以明確診斷，并采取相應(yīng)的治療措施。

陣發(fā)性血紅蛋白尿癥是由于紅細(xì)胞膜異常血研所應(yīng)用激光衍射技術(shù)對(duì)本病RBC的可變性、膜機(jī)械脆性作了觀察，發(fā)現(xiàn)RBC的可變性降低，膜機(jī)械脆性明顯高于正常RBC，且與溶血度相平行。對(duì)RBC膜總脂的測(cè)定表明，PNH的RBC膜總脂有不同程度缺失，平均缺失22％，總脂缺失量與溶血度呈良好的正相關(guān)。但反映脂膜組分間數(shù)量關(guān)系的參數(shù)Ch／Pl（膽固醇／磷脂)及磷脂組分均無明顯改變，表明PNH的RBC膜有區(qū)域性塊狀脫落。2．對(duì)補(bǔ)體敏感度增高溶血的發(fā)生需要激活補(bǔ)體。補(bǔ)體的激活途徑有兩種：①經(jīng)典途徑，此途徑需要抗體；②交替途徑，此途徑首先激活C3。正常及PNH的RBC均可被補(bǔ)體溶解，但正常RBC不能通過交替途徑溶血。PNH的RBC由于對(duì)補(bǔ)體敏感性增高而通過交替途徑溶血。3.紅細(xì)胞膜蛋白缺乏PNH紅細(xì)胞膜上還缺乏幾種與補(bǔ)體活化有關(guān)的控制蛋白。

　　陣發(fā)性血紅蛋白尿癥(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)是一種或幾種造血干細(xì)胞X染色體上PIG-A基因突變使GPI錨鏈蛋白合成受阻，引發(fā)細(xì)胞膜上錨鏈的一組膜蛋白丟失，補(bǔ)體活化異常所致的造血功能衰竭癥。Flaer檢測(cè)法提高了診斷的敏感性，為PNH的早發(fā)現(xiàn)、早治療打下了良好的基礎(chǔ)。PNH的血栓形成、肺動(dòng)脈高壓、慢性腎功能不全等非典型癥狀較前受到了更多關(guān)注。Eculizumab治療改變了PNH整個(gè)治療面貌，異基因造血干細(xì)胞移植作為PNH的惟一治愈手段亦有進(jìn)展?！　?Flaer診斷　　流式細(xì)胞術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)，并可以對(duì)PNH血細(xì)胞進(jìn)行定量分析。隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到了傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)對(duì)于PNH克隆檢測(cè)的局限性。CD55、CD59等一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)還會(huì)受到其它因素的影響，如MDS、細(xì)胞發(fā)育不全或炎癥反應(yīng)等均有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失[1]。在這種情況下人們找到了FLAER分析法來補(bǔ)其不足。FLAER試劑是一種嗜水氣單胞菌毒素的變體，從患暴發(fā)性傳染病的鯽魚中分離出嗜水氣單胞菌株，該菌株培養(yǎng)的上清液中可分離到嗜水氣單胞菌毒素，對(duì)其進(jìn)行滅活等處理得到FLAER試劑。FLAER分析法對(duì)診斷的敏感性和特異性都有所增加。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]FLAER對(duì)PNH克隆檢出的敏感性為0.1%，其它靶向標(biāo)記檢出率的敏感性為1%;FLAER可以特異地與細(xì)胞膜上的GPI錨蛋白結(jié)合，可直接反應(yīng)錨蛋白的缺失情況，而PNH本身就是由于GPI錨蛋白合成異常所致的疾病，其它靶向標(biāo)記只是單純與錨鏈的抗原特異性結(jié)合，且這些抗原的表達(dá)不穩(wěn)定，還會(huì)受到其它因素的影響，因此FLAER診斷的特異性與其它靶向標(biāo)記相比較而言有所提高。由于紅細(xì)胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的與錨蛋白結(jié)合，F(xiàn)LAER分析法一般只用于粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的檢測(cè)，且不受溶血與輸血的影響[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法與傳統(tǒng)流式分析法對(duì)比結(jié)果，發(fā)現(xiàn)FLAER分析法63例患者檢測(cè)到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數(shù)都較大，不受溶血和輸血的影響;而傳統(tǒng)分析法只有33例患者被檢測(cè)出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測(cè)出的克隆數(shù)都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。Battiwalla[2]等的對(duì)PNH患者多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)診斷進(jìn)行了對(duì)比研究，靶向標(biāo)記分別為：粒細(xì)胞FLAER、CD55、CD16，單核細(xì)胞FLAER、CD55、CD14，每個(gè)細(xì)胞系的靶向標(biāo)記分別兩兩組合，研究的結(jié)果顯示FLAER+CD55對(duì)粒系及單核系的PNH克隆的檢出率最高。此文獻(xiàn)還分析了單獨(dú)應(yīng)用CD16、CD14對(duì)粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥1%，單獨(dú)應(yīng)用FLAER粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥0.1%?？紤]到FLAER技術(shù)對(duì)PNH診斷的敏感性和特異性都有所增加，因此對(duì)于PNH小克隆的監(jiān)測(cè)已不再是問題。綜合近年來多篇文獻(xiàn)，對(duì)多參數(shù)流式診斷監(jiān)測(cè)PNH小克隆意義總結(jié)如下：①PNH患者移植后微小殘留病灶及嵌合狀態(tài)的監(jiān)測(cè)。移植有效PNH克隆會(huì)逐漸減小，移植無效或移植后復(fù)發(fā)PNH克隆會(huì)變化不明顯或克隆增大。移植后嵌合狀態(tài)好，F(xiàn)LAER與其它靶向標(biāo)記會(huì)同向運(yùn)動(dòng)，既二者同時(shí)減小。反之，二者反向運(yùn)動(dòng)，既相互矛盾。移植有效使GPI錨蛋白正常表達(dá)，單純FLAER分析法檢測(cè)不到錨蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等錨鏈蛋白受到炎癥、嵌合狀態(tài)等因素的影響而表達(dá)缺失，并不是錨蛋白異常引起的其表達(dá)缺失。因此，單獨(dú)FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆動(dòng)態(tài)變化情況，二者結(jié)合分析更能反映機(jī)體的嵌合狀態(tài)。②反應(yīng)免疫抑制治療效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治療骨髓狀況改善后PNH克隆會(huì)逐漸減小。AA-PNH綜合征患者接受強(qiáng)化免疫抑制治療后，骨髓處于抑制期時(shí)，PNH克隆有可能會(huì)因獲得生存優(yōu)勢(shì)而增大。PNH紅細(xì)胞克隆的監(jiān)測(cè)，國際上首推CD59，但Höchsmann[4]等對(duì)CD58、CD59對(duì)網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞PNH克隆檢測(cè)的對(duì)比研究顯示，前者的敏感性高于后者，檢出的PNH克隆前者大于后者?！　￡嚢l(fā)性血紅蛋白尿癥，對(duì)哪些患者要進(jìn)行PNH的篩查呢?PNH診斷指南[5]建議對(duì)Coombs試驗(yàn)陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細(xì)胞減少尤其是年輕患者都要進(jìn)行PNH篩查。有文獻(xiàn)報(bào)道大約26%的PNH患者由于血紅蛋白尿而被診斷[6]。日本的一項(xiàng)研究表明大約有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，70%的AA患者可以檢測(cè)出PNH克隆，細(xì)胞數(shù)通常小于10%，偶爾也可見到大克隆，經(jīng)研究證實(shí)這部分患者確實(shí)存在PIG-A基因突變。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH的患者有以下特點(diǎn)：難治性貧血、骨髓增生低下、HLA-DR陽性、遺傳學(xué)正常、中重度血小板減少、對(duì)免疫抑制治療效果好。對(duì)免疫治療敏感的患者可能存在誤診的可能性，是AA而非MDS，事實(shí)上AA轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH較常見，而MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH很少見[8]。MDS患者也可檢測(cè)到錨鏈蛋白的缺失，是否存在PIG-A基因突變?nèi)杂写M(jìn)一步研究[8]。　　2臨床癥狀　　2.1血栓形成　　血栓事件是PNH患者的主要死因，動(dòng)靜脈均可發(fā)生。陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結(jié)果，PNH患者補(bǔ)體活化及溶血過程中釋放一些物質(zhì)，如C5a，可使機(jī)體處于一種潛在的炎癥狀態(tài)下[7]9，炎癥可使單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)及釋放組織因子，而啟動(dòng)凝血過程。炎癥又可以和凝血系統(tǒng)相互作用，炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，炎癥介質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動(dòng)外源性凝血途徑。有文獻(xiàn)報(bào)道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管內(nèi)溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能[11]使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態(tài)?！　§o脈血栓多發(fā)于深靜脈、肺，肝靜脈、腸系膜靜脈、皮膚靜脈血栓相對(duì)少見[9]。臨床表現(xiàn)多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動(dòng)脈高壓、呼吸困難、布加綜合癥等。動(dòng)脈血栓常發(fā)生在腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現(xiàn)。PNH患者合并動(dòng)脈血栓者較少見，這部分患者中以中青年占多數(shù)[12]。陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，40%的PNH患者可能會(huì)發(fā)生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往預(yù)后不良，一次血栓事件的發(fā)生將會(huì)使PNH的死亡率增加5～10倍[13]?！　⊙ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn)大小可以通過一些客觀指標(biāo)來判斷，從而可以采取有效的措施來預(yù)防血栓事件的發(fā)生。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道[14]了血栓事件的發(fā)生可能與PNH粒細(xì)胞克隆數(shù)有關(guān)，PNH粒細(xì)胞大于50%，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。粒細(xì)胞克隆每增加10%血栓的發(fā)生率就會(huì)增加4倍[15]。血栓形成還與輸血史，溶血程度，抗凝治療，血小板數(shù)量有關(guān)。28%無輸血史的PNH患者會(huì)發(fā)生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血癥狀的PNH患者易形成血栓[15]17。有文獻(xiàn)報(bào)道PNH患者抗凝治療會(huì)促使新的血栓形成或原有血栓進(jìn)展[18]。個(gè)別PNH患者接受肝素抗凝治療后會(huì)出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)[19]，而接受肝素抗凝治療的患者HIT發(fā)生率為1%～3%，這部分患者中血栓事件的發(fā)生率高達(dá)89%。臨床上凡懷疑有血栓形成的PNH患者可以通過彩色多普勒、增強(qiáng)CT、血管造影、MRI等檢測(cè)手段反應(yīng)出來，但造影劑有誘發(fā)溶血及血栓事件的可能而限制了其應(yīng)用[20]?！　?.2肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension，PAH)　　反復(fù)的血管內(nèi)溶血使血液中游離的血紅蛋白增加，血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，NO的消耗增加;溶血或炎癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO減少;溶血可釋放精氨酸酶，合成NO的前體L-精氨酸分解增加，NO合成減少[21]。最終將會(huì)導(dǎo)致NO的清除、生物利用度下降。正常機(jī)體NO量是PNH患者的6～10倍[22]。而在機(jī)體內(nèi)NO有重要的生理作用：調(diào)節(jié)平滑肌功能、平衡血管的舒縮活動(dòng)、維持器官血流量?；贜O的生理功能，血液中NO含量下降，肺血管平滑肌功能失調(diào)、肺血管阻力增大逐漸形成PAH。據(jù)報(bào)道大約有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺動(dòng)脈的緊張性增加[22]24、血液的高凝狀態(tài)及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文獻(xiàn)報(bào)道溶血相關(guān)的血栓事件極易發(fā)生在肺部[23]，也許與此有關(guān)陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，。一項(xiàng)對(duì)PNH患者肺動(dòng)脈高壓的研究提示：60%的患者有亞臨床血栓[25]。　　呼吸困難是PAH及右心室功能不全典型的臨床表現(xiàn)，66%的患者會(huì)出現(xiàn)中重度呼吸困難。衡量PAH的2個(gè)重要指標(biāo)：彩色多普勒和腦鈉肽前體(aminoterminal-probrainnatriureticpeptide，NT-proBNP)。BNP的水平與PAH及右心功能不全的程度相關(guān)聯(lián)。NT-proBNP(≥160pg/ml)的水平在溶血性貧血患者中是一個(gè)判斷病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml[23]。彩色多普勒主要是通過觀察三尖瓣反流量(Tricuspidreverseflow，TRV)來反應(yīng)PAH，在溶血性疾病中通常TRV>2.5m/s(相當(dāng)于肺動(dòng)脈壓力>30mmHg)，存在PAH。但是TRV還受到心輸出量等多種因素的影響，對(duì)于TRV>2.5m/s是否真正存在PAH很多文獻(xiàn)提出了質(zhì)疑。Bachir等對(duì)96例多普勒證實(shí)有PAH的溶血性貧血患者行右心導(dǎo)管測(cè)肺壓，只有24例患者肺動(dòng)脈壓力是增高的[21]。因此，超聲評(píng)估PAH存在一定的假陽性率，該指標(biāo)定在何程度才能更好的反應(yīng)肺動(dòng)脈壓力的情況，或者是否需要其它指標(biāo)的參考仍有待進(jìn)一步研究?！　?duì)于有Eculizumab上市的國家并且能夠承擔(dān)該藥物長期治療的費(fèi)用，改善肺動(dòng)脈高壓及呼吸困難當(dāng)然首選Eculizumab藥物治療。陣發(fā)性血紅蛋白尿癥，對(duì)于無Eculizumab藥物上市的國家或是由于經(jīng)濟(jì)原因不能選擇Eculizumab治療的患者來說，PAH一定要采取綜合治療，如利尿、擴(kuò)血管(鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素類藥物)、強(qiáng)心、抗凝、吸氧等。另外，合理使用鎮(zhèn)靜劑，可預(yù)防PAH危象的發(fā)生?！　?--------------------------------------------------相關(guān)咨詢問題：血紅蛋白尿的原因蛋白尿怎么治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿無癥狀性蛋白尿

陣發(fā)性睡血紅蛋白尿本病多由素體虧虛，復(fù)感濕熱外邪；或由脾胃虛損，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱相搏，傷及氣血，而出現(xiàn)黃疸及氣血兩虛之證。