目前已經(jīng)確定視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生是由染色體缺失或者基因突變引起的，1971年即發(fā)現(xiàn)部分RB患者有染色體13q14的缺失[13，14]，現(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)這就是RB1基因的位置。RB1基因是腫瘤抑制基因[15]，包括27個外顯子和1個啟動子；RB1被翻譯成4.7 kb mRNA， 產(chǎn)生110kDa的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRB），它與E2F系列因子控制著細(xì)胞周期中G1-S的轉(zhuǎn)變：抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)分化成熟。當(dāng)RB1發(fā)生變異或者缺失，就無法產(chǎn)生正常的pRB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞就會不停地增殖，無法分化成正常的視網(wǎng)膜細(xì)胞[16-18]，從而產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；這就是RB1被稱為腫瘤抑制基因的原因和發(fā)生機制。此遺傳為常染色體顯性遺傳，外顯率約為90%。

雖然已經(jīng)確定RB是先天性遺傳性疾病，但是真正有明確家族史的僅為10-20%，絕大部分患兒是因為自身的體細(xì)胞或者生殖細(xì)胞的變異引起。遺傳型（生殖細(xì)胞變異）約占 40%，非遺傳型（體細(xì)胞變異）約占60%[17]。目前已知，所有雙眼患者和單眼多發(fā)腫瘤的患者，是由生殖細(xì)胞變異引起，具有遺傳性，后代發(fā)病率為50%；其余的單眼患者之中，約有15%也是由生殖細(xì)胞變異引起[17，18]。

還有一種比較少見的RB-嵌合型，大約占總數(shù)的10%[19]。分為體細(xì)胞嵌合型和生殖細(xì)胞嵌合型[20]。它是在胚胎發(fā)育的某個特殊時期，部分體細(xì)胞或者生殖細(xì)胞的基因發(fā)生了變異，所以此類患者的體內(nèi)既有正常的視網(wǎng)膜細(xì)胞，也有異常的能形成腫瘤的視網(wǎng)膜細(xì)胞。生殖細(xì)胞嵌合型也具有遺傳傾向，但是危險性相對較低。

6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細(xì)胞突變。亦有人認(rèn)為與病毒感染因素有關(guān)。遺傳學(xué)類型及Rb基因的定位：90%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（包括單眼和雙眼病例）表現(xiàn)為散發(fā)發(fā)病，10%的病例為家族性發(fā)病。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類，其發(fā)生有3種情況：

①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細(xì)胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因外顯不全。一般公認(rèn)本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、有家族史的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤或多病灶的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤歸入遺傳型。

②約60%的病例屬于非遺傳型，其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細(xì)胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。

③少數(shù)遺傳型病例（約5%）有體細(xì)胞染色體畸變。主要表現(xiàn)為周圍血淋巴細(xì)胞中存在13號染色體長臂中間缺失。不同的病例缺失節(jié)段長短不同，但均累及13號染色體長臂1區(qū)4帶（13q14），經(jīng)高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節(jié)段為13q14.2。這類患者除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外，依其染色體缺失節(jié)段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現(xiàn)小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。