目前已經確定視網膜母細胞瘤的發(fā)生是由染色體缺失或者基因突變引起的，1971年即發(fā)現(xiàn)部分RB患者有染色體13q14的缺失[13，14]，現(xiàn)在已經確認這就是RB1基因的位置。RB1基因是腫瘤抑制基因[15]，包括27個外顯子和1個啟動子；RB1被翻譯成4.7 kb mRNA， 產生110kDa的視網膜母細胞瘤蛋白（pRB），它與E2F系列因子控制著細胞周期中G1-S的轉變：抑制細胞增殖，促進分化成熟。當RB1發(fā)生變異或者缺失，就無法產生正常的pRB，視網膜母細胞就會不停地增殖，無法分化成正常的視網膜細胞[16-18]，從而產生視網膜母細胞瘤；這就是RB1被稱為腫瘤抑制基因的原因和發(fā)生機制。此遺傳為常染色體顯性遺傳，外顯率約為90%。

雖然已經確定RB是先天性遺傳性疾病，但是真正有明確家族史的僅為10-20%，絕大部分患兒是因為自身的體細胞或者生殖細胞的變異引起。遺傳型（生殖細胞變異）約占 40%，非遺傳型（體細胞變異）約占60%[17]。目前已知，所有雙眼患者和單眼多發(fā)腫瘤的患者，是由生殖細胞變異引起，具有遺傳性，后代發(fā)病率為50%；其余的單眼患者之中，約有15%也是由生殖細胞變異引起[17，18]。

還有一種比較少見的RB-嵌合型，大約占總數(shù)的10%[19]。分為體細胞嵌合型和生殖細胞嵌合型[20]。它是在胚胎發(fā)育的某個特殊時期，部分體細胞或者生殖細胞的基因發(fā)生了變異，所以此類患者的體內既有正常的視網膜細胞，也有異常的能形成腫瘤的視網膜細胞。生殖細胞嵌合型也具有遺傳傾向，但是危險性相對較低。

6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細胞突變。亦有人認為與病毒感染因素有關。遺傳學類型及Rb基因的定位：90%的視網膜母細胞瘤（包括單眼和雙眼病例）表現(xiàn)為散發(fā)發(fā)病，10%的病例為家族性發(fā)病。視網膜母細胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類，其發(fā)生有3種情況：

①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網膜母細胞瘤基因外顯不全。一般公認本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網膜母細胞瘤、有家族史的單眼視網膜母細胞瘤或多病灶的單眼視網膜母細胞瘤歸入遺傳型。

②約60%的病例屬于非遺傳型，其發(fā)病系患者視網膜母細胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。

③少數(shù)遺傳型病例（約5%）有體細胞染色體畸變。主要表現(xiàn)為周圍血淋巴細胞中存在13號染色體長臂中間缺失。不同的病例缺失節(jié)段長短不同，但均累及13號染色體長臂1區(qū)4帶（13q14），經高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節(jié)段為13q14.2。這類患者除視網膜母細胞瘤外，依其染色體缺失節(jié)段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現(xiàn)小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。