急性早幼粒細(xì)胞白血病治療的原則是誘導(dǎo)分化與化療聯(lián)合或分階段誘導(dǎo)和凝血障礙治療。未化療的患者出血的主要原因是血小板減少及纖溶亢進(jìn)，此時(shí)應(yīng)予血小板輸注和抗纖溶治療。如何治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。烤唧w看下文吧。

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）作為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）中的一個(gè)特殊亞型，約占成人AML的10~15%，其中位發(fā)病年齡約為40歲，隨著年齡的增加，APL的發(fā)病率無明顯增加。APL曾經(jīng)是白血病中最兇險(xiǎn)、最容易致死的亞型之一，而現(xiàn)在，幾項(xiàng)臨床研究進(jìn)展使這一疾病在大多數(shù)情況下已成為可治愈的。

急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療：

治療的原則是誘導(dǎo)分化與化療聯(lián)合或分階段誘導(dǎo)和凝血障礙治療。

1、誘導(dǎo)分化 

M3型是ANLL的一個(gè)特殊類型，因病情兇險(xiǎn)，易出血甚至伴DIC，傳統(tǒng)的化療效果較差，目前一般主張“誘導(dǎo)分化”治療，誘導(dǎo)緩解治療藥物可選用ATRA、As2O3制劑等。

（1）維A酸（ATRA）：

1） ATRA的作用機(jī)制：ATRA是一種誘導(dǎo)分化劑，目前已確定ATRA療效是誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化成熟，而不是殺傷，其依據(jù)是：①骨髓小粒造血組織面積多不減少，脂肪細(xì)胞多不增加。治療前骨髓細(xì)胞增生極度活躍者緩解時(shí)增生程度逐漸減輕，白細(xì)胞數(shù)增高，成熟中性粒細(xì)胞含有Aucr小體，說明APL細(xì)胞分化。②免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)也證實(shí)有中間過渡型CD33+和CD65+的細(xì)胞，成熟中的細(xì)胞有t （15； 17），ATRA治療2～3周在分化的骨髓粒細(xì)胞有RARa重排，外周血有克隆性中性粒細(xì)胞，隨后t（45；17）消失，異常RARa明顯減少，出現(xiàn)正常粒細(xì)胞。ATRA引起的CR是API，細(xì)胞分化成熟為中性粒細(xì)胞，然后凋亡，最終恢復(fù)正常多克隆血細(xì)胞生成。

2） ATRA的用法：ATRA常用劑量為30～60mg/（m2·d），分2～3次口服，連續(xù)口服直至CR，一般30～60天獲CR，中位數(shù)40天。近年來國內(nèi)外推薦用小劑量ATRA25mg/（m2·d）。小劑量ATRA與常規(guī)劑量比較，CR率和達(dá)到CR時(shí)間無差異，但亦能引起白細(xì)胞增高，但峰值降低，且副作用減少。

單用ATRA治療APL，CR率可達(dá)90%左右。CR期較短，常半年左右復(fù)發(fā)。治療過程中常因白細(xì)胞增高引起不良反應(yīng)，為提高療效，減少治療相關(guān)性副作用，ATRA多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用：化療藥物聯(lián)合：與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，不能明顯提高CR但能延長CR期，減少CR后18個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)，但以后復(fù)發(fā)與單用化療者相似。也有報(bào)道與高三尖杉酯堿和阿糖胞苷合用。

RA連續(xù)使用或間歇使用：目前國內(nèi)外均主張連續(xù)使用直至CR。根據(jù)ATRA藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，長期應(yīng)用其血漿濃度進(jìn)行性下降，主要原因是ATRA激活細(xì)胞色素P450酶，是ATRA氧化分解和ATRA誘導(dǎo)胞質(zhì)RA結(jié)合蛋白（CRABP）酶，維甲酸與之結(jié)合使與核RARa結(jié)合減少，使療效減低。Warrell發(fā)現(xiàn)停ATRA后，增高的CRABP可在2周內(nèi)下降，提出間歇給藥比連續(xù)用藥好，但間歇時(shí)間尚無統(tǒng)一意見，有劑量為60mg/（m2·d）連續(xù)用3天停4天或40mg/（m2·d）連續(xù)用1周停1周，也有用45mg/（m2·d）連續(xù)2周停2周。

3） ATRA的療效觀察：ATRA治療APL的CR率很高，可達(dá)90%左右。ATRA治療后血液學(xué)特點(diǎn)：治療中白細(xì)胞先升高后恢復(fù)正常，在用ATRA 3～4天后，白細(xì)胞數(shù)開始上升，7～14天達(dá)峰值，升高的程度可為原水平的6～10倍或更高，峰值及恢復(fù)正常時(shí)間分別為用藥后16。 94±13.39天和24.13±16.32天。分類中早幼粒細(xì)胞百分比減少，出現(xiàn)較分化和成熟的中幼粒、晚幼粒、桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，個(gè)別中性粒細(xì)胞可有Auer小體。血小板恢復(fù)正常時(shí)間為28.98士17.00天，血紅蛋白則為35.0士17.8天。骨髓象有核細(xì)胞增生明顯活躍或極度活躍，于用藥后4～15天后早幼粒細(xì)胞開始有形態(tài)學(xué)變化，中幼粒、晚幼粒、桿狀核細(xì)胞增多并有分葉核中性粒細(xì)胞，至20天后骨髓有核細(xì)胞增生程度比初治時(shí)有所降低，增生極度或明顯活躍，早幼粒細(xì)胞消失或降至正常，紅系和巨核系增生而緩解，也有遲至超過40天后才好轉(zhuǎn)者，多數(shù)患者需用藥30天左右骨髓象可CR。此外，在ATRA治療過程中，原有DIC者即使不用肝素亦能逐漸減輕而恢復(fù)；無DIC者不發(fā)生DIC。異常凝血象在4天內(nèi)（快者2天）改善。如出現(xiàn)以下情況之一，可認(rèn)為ATRA療效不佳或耐藥：①治療90滅未CR;②單用30天，骨髓中早幼粒細(xì)胞仍>50%，無明顯形態(tài)分化跡象，減少的血細(xì)胞無明顯回升，異常凝血象無明顯改善。

目前認(rèn)為其耐藥機(jī)制主要有：①APL細(xì)胞的異質(zhì)性：Grigani等發(fā)現(xiàn)APL細(xì)胞至少有兩群白血病細(xì)胞，一群比早幼粒細(xì)胞分化差，有自我更新能力，可能為真正的白血病性早幼粒細(xì)胞，對ATRA不敏感，另一群為定向祖細(xì)胞，具有早幼粒細(xì)胞形態(tài)，對ATRA敏感，此兩群細(xì)胞的比例使得ATRA敏感性有差異。②細(xì)胞色素P450酶：連續(xù)應(yīng)用ATRA，促使細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)活性增加，加快ATRA氧化分解，形成4-OXO-ATRA，使血漿藥物濃度進(jìn)行性下降，且細(xì)胞表達(dá)P450高者，細(xì)胞內(nèi)ATRA亦低。③胞質(zhì)RA結(jié)合蛋白（CRABP）形成：連續(xù)用藥者可使CRABP形成增加，與ATRA結(jié)合，阻止ATRA作用于細(xì)胞核，尤其是復(fù)發(fā)者。④PML-RARa融合基因：可阻滯早幼粒細(xì)胞分化，為野生型RARa引起轉(zhuǎn)錄的顯性負(fù)抑制因子，有異常配體結(jié)合型引起構(gòu)象改變，更改RAR信號和結(jié)合配體能力引起耐藥。⑤口服ATRA：如患者有吸收不良或ATRA與腸蛋白結(jié)合，可減少口服的生物利用度。⑥耐藥基因：多藥耐藥基因（MRD-1），抑癌基因P53突變，突變r(jià)as，抗凋亡基因Bcl-2高表達(dá)等均可影響其敏感性。⑦非t（15； 17）的APL：有t（15；17）易位或有PMLRARa的經(jīng)典的APL對ATRA敏感。近年來發(fā)現(xiàn)非t（15； 17）的APL對ATRA不敏感。對于出現(xiàn)ATRA耐藥，可采取以下措施：①應(yīng)用細(xì)胞色素P4∞抑制劑如酮康唑、liarozole、clotrimazole等；②間歇給藥；③小劑量ATRA;④抗氧化藥物如維生素E和B2；⑤加用IFN-a（3×10^6 U/m2）或VCR;⑥與新的維甲酸類藥物聯(lián)合；⑦與其他分化誘導(dǎo)劑如維生素D3或小劑量化療聯(lián)合應(yīng)用，或換用聯(lián)合化療或改用As2O3制劑或中藥復(fù)方青黛片有效。

4） ATRA的副作用：ATRA治療APL可引起較嚴(yán)重的副作用，若不及時(shí)明確診斷，適當(dāng)治療，可危及生命。主要有以下幾種常見的綜合征。

維甲酸綜合征（RAS）： 一般于開始治療后2～24天發(fā)生。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸困難，體重增加，水腫，胸腔積液，心包積液，發(fā)作性低血壓，高膽紅素血癥，腎功能減退，胸片見肺間質(zhì)浸潤。無論初治或復(fù)治，用ATRA后白細(xì)胞高與否均可發(fā)生RAS。

高白細(xì)胞綜合征：無論單用ATRA或合并化療，各有85%～90%患者白細(xì)胞增高，平均較治療前增高分別為20。17倍和12。 24倍，最高值分別達(dá)340×10^9/L和156×10^9/L，單用者增高較明顯。

組胺血癥：發(fā)生此并發(fā)癥的患者約1/3的早幼粒細(xì)胞有嗜堿性顆粒，血組胺濃度升高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，潮紅，心動(dòng)過速，休克，少數(shù)患者可發(fā)生哮喘，消化道潰瘍出血。此癥少見，其防治措施主要是ATRA治療前測血組胺濃度（正常0.75～1.54nmol/L）和作骨髓甲苯胺藍(lán)染色，若組胺濃度增高或發(fā)現(xiàn)嗜堿顆粒，及早用抗組胺藥物及細(xì)胞毒藥物。

高顱壓綜合征：約于用藥后1～12天（平均4.5天）出現(xiàn)，停藥后于8～81天顱壓下降至正常。臨床表現(xiàn)為頭痛，惡心嘔吐，畏光，流淚，腦膜刺激征等。可能與維生素A可引起脈絡(luò)膜分泌腦脊液增多有關(guān)。治療可予止痛藥、脫水、地塞米松及ATRT減量。

其他并發(fā)癥：血栓栓塞綜合征、可逆性骨髓纖維化、精神障礙綜合征、高血鈣癥、皮膚損害及血小板增多等，以皮膚損害和血小板增多較多見，一般減量或停藥后可消失。

5）緩解后治療：CR后繼續(xù)用ATRA維持治療將出現(xiàn)耐藥，很怏復(fù)發(fā)，中位CR僅5個(gè)月。CR后予聯(lián)合強(qiáng)化療可提高DFS，目前趨向選用以下三種方案：①化療：DA、IIA、VP16+Ara-C或IDA+Ara-C等輪替，以6-MP+MTX維持治療；②化療與ATRA交替應(yīng)用：1～2個(gè)療程化療后再服用1～2個(gè)月ATRA，交替進(jìn)行。

（2）砷劑[三氧化二砷（Asonic，As2O3）]：是繼ATRA后又一種對M3型的誘導(dǎo)分化藥物，As2O3可下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，使PML/RARa融合基因發(fā)生降解，具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化和促進(jìn)APL細(xì)胞株NB4細(xì)胞凋亡的作用。其誘導(dǎo)M3取得CR機(jī)制不同于ATRA，兩藥間無交叉耐藥。

1） As203注射液：10ml加5%GS300～500ml稀釋，靜滴，維持3～4小時(shí)，成人每日1次，兒童按年齡酌減，連續(xù)28天為l療程，間歇期1～2周，用1～3個(gè)療程。多在一個(gè)月左右獲CR、CR率約73%～90%（復(fù)發(fā)難治者52。 3%），CCR最長達(dá)3年，CR后繼續(xù)用As2O3）3鞏固維持治療，未鞏固者可復(fù)發(fā)。副作用主要有：消化道癥狀、皮膚色素沉著、手足麻木、顏面及下肢水腫、關(guān)節(jié)、肌肉酸痛、肝腎功能損害等，停藥后多消失。無慢性砷中毒表現(xiàn)。

2）復(fù)方青黛片（含青黛、太子參、丹參、雄黃等）：每片0。 25g，開始每次5片，每天口服3次，1周后每次10片，每天3次。30天以上顯效，60天判斷療效。達(dá)CR時(shí)間28～60天，CR率98.3%。外周血象變化有規(guī)律性：治療后17～31天，白細(xì)胞不同程度上升，經(jīng)7～24天后降至正常，血小板也有回升，半數(shù)患者外周血早幼粒細(xì)胞有增生趨勢，當(dāng)白細(xì)胞回降時(shí)則消失。無骨髓抑制。毒副作用主要有上腹不適、腹脹、輕度腹瀉、皮膚及面部潮紅、皮疹，可有GTP升高，加用強(qiáng)的松后消失。CR后序貫交替使用聯(lián)合化療方案：HATP（Har、阿霉素、6-TG和Prednisone），CHAP（HAP同前，加CXT）.VAAP（AP同前，加VCR和Ara-C）等鞏固維持治療，否則可復(fù)發(fā)。

2、化療誘導(dǎo) A

PL細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物及丫啶類藥物高度敏感，也可選用IDA+Ara-C方案，CR率為70%～80%，或AAT方案：Ara-C25mg/（m2·d），iV，然后160～200mg/（m2·d），連用5天， 6-TG2.5mg/（kg·d）×5天.AMSA（苯丫啶）190～225mg/（m2·d）×3天。

3、凝血障礙治療 

未化療的患者出血的主要原因是血小板減少及纖溶亢進(jìn)，此時(shí)應(yīng)予血小板輸注和抗纖溶治療。接受誘導(dǎo)化療者，同時(shí)出現(xiàn)血小板減少，纖溶亢進(jìn)及DIC時(shí)，可先輸注血小板，再以凝血試驗(yàn)指導(dǎo)抗凝血治療和（/或）抗纖溶治療。接受ATRA治療者，如血小板<30×10^9/L或有出血傾向時(shí)，可只輸注血小板。

4、維持治療

旨在維持長期分子學(xué)CR，爭取治愈。至少維持2～3年，可選用以下方案之一：

①ATRA 60mg/d，10～15d，標(biāo)量DA方案和阿糖胞苷500～1 000mg/d，3d，三者交替每月1個(gè)療程，9個(gè)輪次后，PML-RARα陰性可停藥。

②ATRA（40～60mg/d，7d，停7d再用7d）、亞砷酸（ATO，10mg/d，15d）和聯(lián)合化療交替，第1年每月交替，第2年每2個(gè)月交替，第3年每3個(gè)月交替，第4年停藥。

③ATRA 45mg/（m2·d），每3個(gè)月用15d，6巰嘌呤50mg/（m2·d）和甲氨蝶呤15mg/m2，每周1次，持續(xù)2年。

④四硫化四砷（As4s4，精制雄黃）50mg/（kg·d），分4次口服，第1年用2周停2周，以后4年用2周停4周，于第5年停藥。

急性早幼粒細(xì)胞白血病預(yù)后

以往APL的治療效果差，病情兇險(xiǎn)，隨著對APL的細(xì)胞生物學(xué)的特性認(rèn)識的不斷提高和治療方法的改進(jìn)，使治療結(jié)果和預(yù)后有了很大的改善，早期死亡率明顯下降，持續(xù)緩解時(shí)間延長，是目前白血病治療效果最好的一種類型。