急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的一種特殊類型，被FAB協(xié)作組定為急性髓細(xì)胞白血病M3型。近年來(lái)隨著對(duì)APL細(xì)胞生物學(xué)的特性認(rèn)識(shí)的不斷提高和治療方法改進(jìn)，使治療結(jié)果和預(yù)后得到了很大的改善，早期死亡率明顯下降。那么，急性早幼粒細(xì)胞白血病的病因有哪些？

病因（60%）：

原發(fā)性APL的病因目前尚未完全清楚，繼發(fā)者常見于應(yīng)用化療和（或）放療的腫瘤患者，也有應(yīng)用烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起APL的報(bào)道，繼發(fā)性APL的預(yù)后較好，其對(duì)治療的反應(yīng)和長(zhǎng)期生存率與原發(fā)者相近，但與化療相關(guān)的AML明顯不同。

發(fā)病機(jī)制（30%）：

APL是白血病中對(duì)誘導(dǎo)分化治療反應(yīng)較好的一種類型，這與APL細(xì)胞中表達(dá)的維A酸受體（RARα）融合蛋白誘導(dǎo)的染色質(zhì)的改變有關(guān)，已報(bào)道的APL的5種染色體易位均累及17號(hào)染色體上的RARα基因，該基因全長(zhǎng)39398bp，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，t（15；17）易位見于絕大多數(shù)APL患者，維A酸受體α基因與15號(hào)染色體的早幼粒細(xì)胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能，RARα基因位于染色體17長(zhǎng)臂2l區(qū)帶，其功能是核激素受體，維A酸結(jié)合在RAR受體元件上，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)許多基因，PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區(qū)，核小體定位所需的胱氨酸豐富區(qū)，形成同/異二聚體所需的螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)，核定位信號(hào)NLS以及絲氨酸，脯氨酸豐富區(qū)，PML正常位于一個(gè)稱為POD（PML oncogenic domain）的結(jié)構(gòu)（又稱核小體，多蛋白核器）中，POD在核中呈斑點(diǎn)狀，數(shù)目15～20個(gè)，PML的功能尚未完全闡明，近來(lái)的研究認(rèn)為PML通過(guò)轉(zhuǎn)錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用，在M3型AML（急性早幼粒細(xì)胞白血?。┲?，17號(hào)染色體上的RARα與15號(hào)染色體上的PML相互易位，即發(fā)生t（15；17）（q22；q21），PML和RARα的相互易位造成以下后果：

①PML-RARα融合蛋白通過(guò)顯性負(fù)抑制作用，抑制早幼粒細(xì)胞分化成熟；

②PML去定位，形成上百個(gè)細(xì)小顆粒，分布在核及胞質(zhì)中，使POD的結(jié)構(gòu)破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，凋亡減少；

③RARα正常時(shí)能與轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受體共抑制物，HDAC=組蛋白去乙?；福┙Y(jié)合，在生理劑量的維A酸作用下，RARα可以與共抑制復(fù)合物解離，起轉(zhuǎn)錄激活作用，即激活所調(diào)節(jié)的靶基因，PML-RARα可促進(jìn)RARα與共抑制復(fù)合物的結(jié)合，抑制RARα所調(diào)節(jié)的靶基因，抑制了早幼粒細(xì)胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML，在治療劑量下，ATRA可降解PML-RARα，此外，ATRA還可使共抑制復(fù)合物與RARα分離，進(jìn)而募集共激活（coactivators）復(fù)合物，包括CBP/P300，P/CAF，NcoA-1/SRC-1，P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強(qiáng)烈的組蛋白乙?；富钚裕菇M蛋白乙?；M蛋白乙?；?，轉(zhuǎn)錄激活靶基因的功能恢復(fù)，早幼粒細(xì)胞乃分化成熟。

1%～2%的APL有變異型t（11；17）（q23；q21），使11號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病鋅指基因（PLZF）與位于17號(hào)染色體上的RARα基因融合，迄今報(bào)道的所有患者體內(nèi)同時(shí)表達(dá)PLZF-RARα和RARα-PLZF兩種融合蛋白，提示t（11；17）（q23；q21）APL發(fā)病可能需要RARot-PLZF融合蛋白發(fā)揮相應(yīng)的作用，t（11；17）（q23；q21）APL對(duì)ATRA不敏感，更少見的變異性染色體易位有t（5；17）（q35；q21）導(dǎo)致NPM（nucleophosmin）與RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）產(chǎn)生NuMA-RARα融合基因，dup（17）（q21.3-q23）產(chǎn)生STATSb-RARα融合基因，前2種易位的患者對(duì)ATRA敏感，但ATRA對(duì)STAT5b-RARα融合基因陽(yáng)性患者無(wú)效。

APL融合基因的致白血病作用已在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型得到證實(shí)，hMRP8或人組織蛋白酶G（human cathepsin G）微基因調(diào)控下表達(dá)PML-RARα的hCG-PML-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后約1年發(fā)生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后3～12個(gè)月發(fā)生慢性粒細(xì)胞白血病樣病變，伴骨髓內(nèi)早幼粒細(xì)胞增多，而同時(shí)表達(dá)PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉(zhuǎn)基因小鼠才發(fā)生類似人類的APL，NPM-RARα轉(zhuǎn)基因小鼠在出生后1年出現(xiàn)典型APL或慢性粒細(xì)胞白血病樣病變。