如何克服化療耐藥是一直是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題?；诙嘟M學(xué)測(cè)序數(shù)據(jù)尋找治療靶點(diǎn)，并在患者腫瘤來(lái)源的模型中進(jìn)行藥物試驗(yàn)驗(yàn)證，是目前開(kāi)發(fā)靶向藥物的有效手段之一。近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院吳小劍課題組與中山大學(xué)腫瘤防治中心譚靜課題組在Advanced Science雜志（IF：16.8）上發(fā)表了題為：Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer 的研究論文。該研究利用組學(xué)測(cè)序數(shù)據(jù)整合挖掘出結(jié)直腸癌化療耐藥的潛在相關(guān)靶點(diǎn)PLK1，并在多個(gè)患者腫瘤來(lái)源的模型上進(jìn)行了藥物試驗(yàn)驗(yàn)證，系統(tǒng)地探索了PLK1抑制劑在結(jié)直腸癌中的治療機(jī)制。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用PLK1抑制劑能顯著提高奧沙利鉑抗腫瘤作用，這為化療耐藥或者腫瘤復(fù)發(fā)的腸癌患者提供了新的治療思路。

Advanced Science雜志上的Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer 研究論文

腸癌的化療耐藥是臨床治療中無(wú)法回避的問(wèn)題，相當(dāng)一部分患者在經(jīng)過(guò)腸癌的根治性治療后，卻因化療耐藥而發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最后因無(wú)藥可用而導(dǎo)致腫瘤無(wú)限制地播散生長(zhǎng)。為了挖掘克服化療耐藥的潛在治療靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)54例結(jié)直腸癌腫瘤組織和配對(duì)的癌旁黏膜組織的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)PLK1信號(hào)通路過(guò)度活化，提示PLK1可能是結(jié)直腸癌的有效治療靶標(biāo)。此外，研究團(tuán)隊(duì)在343例結(jié)直腸癌病人隊(duì)列中對(duì)PLK1和p-PLK1的表達(dá)情況及對(duì)應(yīng)的預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)PLK1和p-PLK1的患者腫瘤復(fù)發(fā)率較高，生存期更短。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步收集了27例結(jié)直腸癌患者在化療前和腫瘤復(fù)發(fā)后的配對(duì)樣本，發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)后PLK1和p-PLK1表達(dá)顯著增高，提示可能與腫瘤的化療耐藥相關(guān)。同時(shí)PLK1抑制劑可顯著增強(qiáng)奧沙利鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果，這一表型在結(jié)直腸癌細(xì)胞系、患者腫瘤來(lái)源的類器官模型及PDX模型上得到驗(yàn)證。為探索其藥理機(jī)制，研究者通過(guò)整合分析RNA-seq和ChIP-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CDC7可能是PLK1抑制劑增敏奧沙利鉑藥效的重要下游分子，c-MYC可通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控CDC7而發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，提示PLK1-MYC-CDC7信號(hào)通路可能在調(diào)控結(jié)直腸癌化療耐藥中發(fā)揮重要功能。

圖1 靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信號(hào)通路可以有效提高奧沙利鉑敏感性的治療策略

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合分析大規(guī)模結(jié)直腸癌患者樣本數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PLK1可能是結(jié)直腸癌的潛在藥物靶點(diǎn)。并發(fā)現(xiàn)化療后復(fù)發(fā)的患者腫瘤組織中PLK1高表達(dá)，提示可能與化療耐藥相關(guān)（圖2）。

圖2 化療后復(fù)發(fā)的患者腫瘤組織中PLK1高表達(dá)

為了驗(yàn)證藥物療效，研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系、患者腫瘤來(lái)源的類器官模型及PDX模型上進(jìn)行藥效實(shí)驗(yàn)，證實(shí)該靶向藥物可提高奧沙利鉑療效，為臨床轉(zhuǎn)化治療提供了充足的臨床前研究數(shù)據(jù)（圖3）。

圖3 靶向治療在類器官及PDX模型上具有顯著藥效

通過(guò)整合分析RNA-seq和ChIP-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PLK1-MYC-CDC7信號(hào)通路在調(diào)控結(jié)直腸癌化療耐藥中發(fā)揮重要功能，為PLK1抑制劑的臨床運(yùn)用提供了明確的藥理機(jī)制（圖4）。

圖4 PLK1抑制劑與奧沙利鉑聯(lián)合使用的藥理機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)探究了PLK1抑制劑在結(jié)直腸癌中的治療潛能，闡明了PLK1抑制劑與奧沙利鉑聯(lián)合使用的藥理機(jī)制，即PLK1抑制劑可以通過(guò)抑制c-MYC對(duì)CDC7的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而導(dǎo)致CDC7的蛋白水平下調(diào)，并最終提出了靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信號(hào)通路可以有效提高奧沙利鉑敏感性的治療策略。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院吳小劍主任醫(yī)師、中山大學(xué)腫瘤防治中心譚靜研究員和中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院蘭平教授為本論文的通訊作者，余照亮博士后、鄧鵬博士以及陳鈺鋒主治醫(yī)師為本文的共同第一作者，本研究還得到了新加坡基因組研究院于強(qiáng)教授的大力支持。