近日，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊被爆藥品注冊(cè)證過(guò)期而停產(chǎn)。甘露特鈉相關(guān)爭(zhēng)議再次回到了輿論的風(fēng)口浪尖。這一“腥風(fēng)血雨體質(zhì)”的藥物在阿爾茨海默?。ˋD）藥物研發(fā)中的重磅突破是否實(shí)至名歸？

有學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，一個(gè)藥物不可能有這么多的靶點(diǎn)可以治療或緩解同一種疾病。然而，AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在腸道菌群紊亂、神經(jīng)炎癥、Aβ與Tau沉積等多種病理，單一靶向干預(yù)難以全面解決神經(jīng)退行性病變中涉及的多環(huán)節(jié)損傷。諸多研究證據(jù)表明，腸道菌群可通過(guò)“微生物群-腸-腦軸”介導(dǎo)神經(jīng)炎癥、Aβ和tau蛋白磷酸化的產(chǎn)生，并貫穿疾病進(jìn)展的整個(gè)過(guò)程。

美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Jeffrey Cummings教授指出：“炎癥是AD疾病發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分，而且不僅僅是AD，也包括所有已知的神經(jīng)退行性疾病。近幾年研究中對(duì)腸道微生物組有著極大興趣，包括它與炎癥的關(guān)系及其對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響?！?/p>

臨床困境下的反思：神經(jīng)炎癥作為AD治療新方向的崛起

腸道菌群與神經(jīng)炎癥的關(guān)聯(lián)，正成為神經(jīng)退行性疾病藥物管線中備受矚目的新興假說(shuō)。然而，科學(xué)探索并非一朝一夕。復(fù)雜的病理機(jī)制與漫長(zhǎng)的研發(fā)周期，使得患者在對(duì)抗AD的道路上舉步維艱。

傳統(tǒng)的AD治療藥物主要為癥狀治療藥物，包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑等。這些藥物只能短期緩解臨床癥狀，且患者耐受性較差，并不能改變疾病的進(jìn)程。近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究進(jìn)一步引起了擔(dān)憂：輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑治療，不僅沒(méi)起到保護(hù)作用，反而讓發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)飆升77%。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究

2025年5月12日，美國(guó)頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA Neurology發(fā)表了一項(xiàng)引發(fā)全球關(guān)注的真實(shí)世界研究。234例早期AD患者，14個(gè)月靜脈注射侖卡奈單抗，完整的門(mén)診治療記錄被首次披露：約半年的治療期間，患者的認(rèn)知功能每年平均下降幅度超過(guò)1分，與既往相比臨床試驗(yàn)中安慰劑對(duì)照組差異較小，表明研究期間侖卡奈單抗未能明顯減緩認(rèn)知退化。研究表明，目前僅7個(gè)月的隨訪不足以觀察藥物對(duì)認(rèn)知下降的長(zhǎng)期抑制作用，后續(xù)將通過(guò)更長(zhǎng)期的比較分析進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

盡管如此，科學(xué)家們并未停止探索的腳步。當(dāng)前AD在研藥物靶點(diǎn)分布發(fā)生顯著變化，神經(jīng)炎癥藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量已與靶向Aβ藥物的數(shù)量相當(dāng)。這標(biāo)志著AD藥物靶點(diǎn)正經(jīng)歷前所未有的多元化拓展，靶向神經(jīng)炎癥正在成為AD藥物研發(fā)的值得重點(diǎn)關(guān)注的新動(dòng)向。

處于臨床試驗(yàn)階段的AD治療藥物

為什么是神經(jīng)炎癥？

越來(lái)越多的研究表明，神經(jīng)炎癥貫穿了AD發(fā)生與發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。早期對(duì)于AD的認(rèn)識(shí)為Aβ淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)。然而，越來(lái)越多的病理表現(xiàn)提示：除了Aβ和tau以外，還有其他的機(jī)制介入AD的發(fā)展過(guò)程，包括菌群-腸-腦軸的學(xué)說(shuō)、全身免疫、α突觸核蛋白、環(huán)境毒素等。其中，神經(jīng)炎癥通路的參與引起了諸多研究者們的關(guān)注。

2021年7月，來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳生弟、湯薈冬教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名雜志Ageing Research Reviews發(fā)表的“Inflammatory pathways in Alzheimer’s disease mediated by gut microbiota”（《腸道菌群介導(dǎo)的阿爾茨海默病的炎癥通路》），重點(diǎn)關(guān)注了腸道菌群如何通過(guò)炎癥通路，直接或間接地影響AD的發(fā)生與發(fā)展。

該綜述重點(diǎn)探討了腸道菌群通過(guò)炎癥通路介導(dǎo)AD發(fā)病的作用機(jī)制，總結(jié)腸道菌群、炎癥和AD之間的相互作用方式，詳細(xì)闡述腸道菌群通過(guò)炎癥通路對(duì)AD的直接和間接調(diào)節(jié)作用，主要由腸道菌群的成分（脂多糖和淀粉樣肽）、細(xì)菌的代謝物（短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)）和功能性副產(chǎn)物（膽汁酸）介導(dǎo)。

2025年3月31日，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院趙興明教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位，對(duì)476例中國(guó)受試者進(jìn)行深度糞便宏基因組測(cè)序，構(gòu)建了迄今為止最大的AD多階段腸道菌群數(shù)據(jù)集，基于張江國(guó)際腦庫(kù)（ZIB）神經(jīng)退行性疾病隊(duì)列，通過(guò)多階段、大規(guī)模腸道菌群研究，揭示了AD進(jìn)展過(guò)程中廣泛的腸道菌群失調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)部分差異豐度菌與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)等AD病理事件密切相關(guān)。研究成果以《Metagenomic analysis characterizes stage-specific gut microbiota in Alzheimer's disease》為題，正式發(fā)表在Nature旗下精神病學(xué)領(lǐng)域高水平期刊Molecular Psychiatry。

更多研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，可覆蓋AD病理機(jī)制和病程。來(lái)自倫敦帝國(guó)理工學(xué)院腦科學(xué)系Fangda Leng和Paul Edison在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Reviews Neurology發(fā)表題為“Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease： where do we go from here？”（《阿爾茨海默病中的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞激活：我們何去何從？》）的綜述，文中提到神經(jīng)炎癥與Aβ蛋白、tau蛋白之間的相互關(guān)系。

2025年1月31日，德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心、波恩大學(xué)醫(yī)院和波恩大學(xué)的科學(xué)家聯(lián)合發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，研究揭示抑制神經(jīng)炎癥有助于清除大腦中的Aβ，從而有望成為AD治療的新策略。研究基于細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和患者組織樣本，已發(fā)表于Cell子刊Immunity（lF：25.5）。研究結(jié)果表明，NLRP3位于線粒體，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞代謝；抑制NLRP3可增加谷氨酰胺利用和α-KG水平；α-KG調(diào)節(jié)表觀遺傳，觸發(fā)吞噬基因轉(zhuǎn)錄；這種細(xì)胞重編程增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的攝取和降解。

2025年6月3日，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Jeffrey Cummings教授團(tuán)隊(duì)于頂級(jí)期刊BMJ（IF：93.6）發(fā)表綜述《Alzheimer’s disease drug development pipeline：2025》，研究系統(tǒng)分析當(dāng)前全球AD藥物開(kāi)發(fā)格局，結(jié)果指出甘露特納膠囊是腸道菌群療法（腸腦軸）的代表藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)菌群減少外周Th1炎癥。研究結(jié)果不僅標(biāo)志著甘露特鈉作為前沿AD創(chuàng)新療法在國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)嶄露頭角，更凸顯其通過(guò)腸腦軸機(jī)制研究AD復(fù)雜病因，正引領(lǐng)國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)AD發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步深入探索。

02

創(chuàng)新機(jī)制從質(zhì)疑到驗(yàn)證：甘露特鈉靶向腦腸軸的堅(jiān)守與突破

2019年，Cell Research發(fā)表的甘露特鈉療效機(jī)制研究，研究者提出了一個(gè)全新假說(shuō)：AD的發(fā)生與發(fā)展，源于腸道菌群紊亂—免疫失衡—神經(jīng)炎癥這一連鎖反應(yīng)。

該研究發(fā)現(xiàn)，甘露特鈉可重塑腸道菌群，使紊亂的代謝產(chǎn)物正?；?，減少Th1細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制神經(jīng)炎癥，降低腦內(nèi)多種細(xì)胞因子水平，同時(shí)也減少了Aβ和Tau，最終改善認(rèn)知功能。

2019年甘露特鈉關(guān)鍵機(jī)制研究發(fā)表

AD進(jìn)展中腦腸軸的作用機(jī)制示意圖及干預(yù)策略

該論文一經(jīng)發(fā)表即陷入學(xué)術(shù)爭(zhēng)議漩渦，部分中國(guó)學(xué)者稱(chēng)，關(guān)于甘露特鈉的機(jī)制論文造假，甚至說(shuō)“不造假是不可能的”。同樣，這一發(fā)現(xiàn)也震動(dòng)了國(guó)際藥研界，更掀起了腦腸軸機(jī)制研究的熱潮，世界開(kāi)始認(rèn)識(shí)腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要地位。

美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)David M。 Holtzman教授于《實(shí)驗(yàn)與分子醫(yī)學(xué)》（Experimental & Molecular Medicine）發(fā)表AD與腸道菌群專(zhuān)題綜述，提出“健康腦腸軸”與“AD腦腸軸”概念，指出通過(guò)重塑菌群→神經(jīng)炎癥↓→神經(jīng)元損傷↓是AD腦腸軸的重要干預(yù)策略。綜述指出，甘露特鈉可減少外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，抑制神經(jīng)炎癥，作者認(rèn)為“調(diào)節(jié)腸道菌群可能是延緩AD進(jìn)展的一個(gè)有前景的策略”]。

2023年《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表的一篇題為“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease”的研究結(jié)果顯示：在AD出現(xiàn)臨床癥狀前，患者的腸道菌群就已經(jīng)發(fā)生了變化，定向干預(yù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)或改善AD病理。

2020年，甘露特鈉發(fā)明人被Nature雜志評(píng)為5位“2020年關(guān)注人物”之一。迄今，甘露特鈉被提及/被引用已超過(guò)1000余次。

隨著甘露特鈉研究的不斷深入，其作用機(jī)制不斷被驗(yàn)證。

2024年，圣路易斯華盛頓大學(xué)和芝加哥大學(xué)兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室用5XFAD和APPPS1-21轉(zhuǎn)基因小鼠模型背對(duì)背驗(yàn)證結(jié)果顯示，甘露特鈉顯著改變了兩個(gè)小鼠模型的多個(gè)相同細(xì)菌種類(lèi)，從而改變菌群代謝，顯著提高了氨基酸產(chǎn)量并且影響色氨酸通路。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，甘露特納顯著降低外周和皮質(zhì)組織中促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平；抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，顯著降低斑塊及其周邊反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)增加了穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞，并可降低Aβ負(fù)荷。

David M。 Holtzman教授和Sangram S。 Sisodia教授共同發(fā)表重磅背對(duì)背研究驗(yàn)證甘露特鈉作用機(jī)制

同年，上海藥物研究所進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示甘露特鈉對(duì)菌群發(fā)揮作用的分子機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘露特鈉通過(guò)直接與Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸區(qū)域結(jié)合，阻斷了Ribhigh-L.m。與腸道上皮細(xì)胞的黏附，糾正過(guò)量乳酸的積聚，抑制GPR81-NFκB介導(dǎo)的SAA的產(chǎn)生，最終緩解Th1細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)。

03

在質(zhì)疑聲中砥礪前行：實(shí)證長(zhǎng)期臨床獲益，初見(jiàn)逆轉(zhuǎn)病程潛力

當(dāng)甘露特鈉的作用機(jī)制被指“難以理解”、國(guó)內(nèi)III期臨床數(shù)據(jù)被質(zhì)疑“或受安慰劑效應(yīng)影響”、國(guó)際臨床III期被詬病“斷然中止”時(shí)，這款靶向腦腸軸的創(chuàng)新藥物在學(xué)界風(fēng)暴和質(zhì)疑爭(zhēng)議聲中開(kāi)啟了一項(xiàng)納入3300例AD患者、長(zhǎng)達(dá)96周的上市后研究，旨在評(píng)估甘露特鈉臨床長(zhǎng)期療效與安全性。這些患者普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等疾病，服藥背景復(fù)雜，接近真實(shí)臨床治療。

2024年4月，已公布甘露特鈉長(zhǎng)期有效性與安全性上市后研究中期分析結(jié)果顯示，該藥物對(duì)于從未接受常規(guī)治療藥物（SOC）治療的輕中度AD患者，使用單藥治療1年后，患者的認(rèn)知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）均較基線持續(xù)改善。60%的患者用藥后療效指標(biāo)穩(wěn)定改善，其中31%的初治患者療效顯著，呈現(xiàn)“阻止或延緩病程趨勢(shì)”。認(rèn)知功能分別較基線改善0.83分（ADAS-cog11量表）和0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0分（ADCS-ADL量表）。在安全性方面，臨床研究并未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。與Aβ單抗類(lèi)藥物相比，甘露特鈉在給藥途徑、安全性和療效方面更具優(yōu)勢(shì)。

爭(zhēng)議不休，驗(yàn)證不止。甘露特鈉停產(chǎn)風(fēng)波突襲，腦腸軸先鋒能否堅(jiān)守AD攻堅(jiān)陣地？科學(xué)爭(zhēng)議的本質(zhì)是認(rèn)知迭代的必經(jīng)之路，而甘露特鈉的爭(zhēng)議與驗(yàn)證歷程，恰是AD治療領(lǐng)域突破瓶頸的縮影——我們看到了腦腸軸理論從備受質(zhì)疑、爭(zhēng)議到走向共識(shí)的轉(zhuǎn)變。如今，腦腸軸已成為當(dāng)前AD病理機(jī)制探索中備受矚目的主流方向。這正是科學(xué)的力量。

在探索真理的道路上，我們應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持回歸科學(xué)本質(zhì)，以理性和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，鼓勵(lì)醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新與突破，加速滿足未盡的臨床需求。相信，隨著越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)和臨床數(shù)據(jù)浮出水面，腦腸軸理論終將在AD研究的長(zhǎng)河中，鐫刻下不可替代的里程碑意義。

來(lái)源：神經(jīng)時(shí)訊

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