上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院副院長、感染科主任 繆曉輝教授

　　干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎（簡稱丙肝）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前已在臨床上廣為使用，并取得了良好的療效。然而，任何療法都有其特定的副作用，干擾素和利巴韋林也不例外。以下我們特別邀請第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院繆曉輝教授談?wù)劼员慰共《局委煹某Ｒ姼弊饔眉跋嚓P(guān)處理。

　　常見不良反應(yīng) 發(fā)熱及流感樣癥狀

　　發(fā)熱多出現(xiàn)在注射干擾素后2~5小時(shí)，體溫常高于38℃。幸運(yùn)的是，大多數(shù)患者的發(fā)熱反應(yīng)僅發(fā)生在初次注射時(shí)，第二次注射時(shí)發(fā)熱已很輕微且患者可耐受，但有極少數(shù)患者的中度發(fā)熱可持續(xù)整個(gè)療程。除發(fā)熱外，頭痛、肌肉酸痛、乏力等流感樣癥狀幾乎出現(xiàn)在所有的患者中，但多數(shù)可以耐受，僅少數(shù)患者因不能耐受而停藥。

　　血液系統(tǒng)異常

　　干擾素可抑制骨髓釋放血細(xì)胞，從而使外周血白細(xì)胞和血小板減少，但一般不影響造血功能。白細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于2.0×109/L、中性粒細(xì)胞不低于0.8×109/L、血小板計(jì)數(shù)不低于50×109/L，是安全的。

　　白細(xì)胞和血小板減少多出現(xiàn)在干擾素治療后2周，部分患者在治療4～6周后血小板即不再下降，并可以維持相對平穩(wěn)的水平，少數(shù)患者需要減少干擾素劑量或使用升白細(xì)胞藥物。

　　溶血是利巴韋林的最常見副作用，病情常與用量正相關(guān)，嚴(yán)重者可致溶血性貧血和溶血性黃疸，減量后溶血癥狀緩解。干擾素也可引起自身免疫性溶血，但較少見。

　　脫發(fā)

　　幾乎所有患者均可出現(xiàn)脫發(fā)，但輕重不一，多致毛發(fā)稀疏，幾乎不會引起全部的毛發(fā)脫落。脫發(fā)主要是影響外觀，并導(dǎo)致心理障礙，尤其是女性患者?；颊咝枰私馔Ｋ幒竺摪l(fā)可以很快痊愈，甚至有患者在停用干擾素后，新生頭發(fā)變得更加濃密。

　　精神和心理異常

　　輕者表現(xiàn)為興奮、欣快、失眠、焦慮、精力不集中、認(rèn)知功能減退、記憶力減退、情緒不穩(wěn)等；嚴(yán)重者表現(xiàn)為性格改變、躁狂、抑郁，更嚴(yán)重者可有自殘和自殺傾向。

　　干擾素導(dǎo)致的精神和心理異常在不同患者可有不同的表現(xiàn)和程度。值得注意的是，原有輕度抑郁癥的患者，在使用干擾素后發(fā)生的精神異常表現(xiàn)，可能與用藥前相反，這往往易被忽視。

　　甲狀腺損傷

　　約30%的慢性丙肝患者伴有自身免疫現(xiàn)象或自身免疫病，使用干擾素后更容易發(fā)生自身免疫性損傷，其中甲狀腺受損較為常見，發(fā)生率約為5%。格雷夫斯（Graves）病和橋本甲狀腺炎是常見的并發(fā)癥。甲狀腺遭大量破壞時(shí)可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，后期表現(xiàn)為甲狀腺功能減退。

　　少數(shù)患者的甲狀腺損傷是非免疫介導(dǎo)性的，如“破壞性甲狀腺炎”，可能系干擾素直接損傷所致。

　　生育缺陷

　　干擾素和利巴韋林均有可能導(dǎo)致生育缺陷，尤其是可致胎兒發(fā)育異常，是嚴(yán)重的副作用之一。

　　其他副作用

　　其他副作用包括皮疹、牙齦出血、視網(wǎng)膜病變、消化系統(tǒng)癥狀、營養(yǎng)不良、體重下降、味覺改變、口腔灼痛、性功能減退、月經(jīng)異常、心肺損傷等。

　　預(yù)防和處理相關(guān)副作用 治療前須充分評估

　　1、治療獲益以及不治療的后果：

　　只要沒有絕對禁忌證，慢性丙肝患者均可獲益于干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，如果未能早期積極抗病毒治療，則肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大。

　　2、禁忌證：

　　中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)和感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》指出了干擾素絕對和相對禁忌證，完全適用于慢性丙肝患者。

　　絕對禁忌證為：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0×109/L及血小板計(jì)數(shù)<50×109/L。

　　相對禁忌證為：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁史、未控制的糖尿病或高血壓、總膽紅素>51 μmol/L，特別是以間接膽紅素為主者?？紤]到利巴韋林的副作用，貧血也應(yīng)該是相對禁忌證。

　　3、器官功能評估：

　　干擾素可能加重肝臟功能損傷，因此處于失代償期的慢性丙肝患者須慎用干擾素。腎功能減退者須調(diào)整干擾素和利巴韋林的用量。

　　治療前充分溝通

　　醫(yī)生必須在治療前向患者及其家屬詳細(xì)介紹干擾素和利巴韋林的副作用、后果及處理對策，以提高患者的依從性。既要告知治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，也要告知不治療的后果；既要闡明藥物副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重度，以及對生活質(zhì)量的影響程度，還要讓患者知曉副作用的監(jiān)測和處理方法，尤其是要讓患者及其家屬了解副作用的可控性，以期配合治療，提高耐受性。

　　定期監(jiān)測

　　患者或家屬很容易及時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀和較為嚴(yán)重的精神和心理異常，但較輕癥狀就可能被忽視，因此應(yīng)要求患者定期前往醫(yī)院復(fù)診，以評估精神和心理狀態(tài)；應(yīng)將血常規(guī)和甲狀腺功能檢查作為常規(guī)監(jiān)測項(xiàng)目，定期復(fù)查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并給予及時(shí)處理。

　　一般情況下，可在出現(xiàn)某種不良反應(yīng)的最短“潛伏期”內(nèi)對其進(jìn)行評估或檢驗(yàn)，如開始治療后2周查血常規(guī)，每4周測1次甲狀腺功能。其他少見和不甚嚴(yán)重的副作用，需要醫(yī)務(wù)人員在復(fù)診時(shí)仔細(xì)問診和觀察。

　　及時(shí)處理

　　1、發(fā)熱和流感樣癥狀：

　　根據(jù)嚴(yán)重程度和患者的耐受性作相應(yīng)的處理，可在注射干擾素前或高熱時(shí)使用解熱鎮(zhèn)痛藥，輕者注意休息、多飲水即可。

　　2、白細(xì)胞和血小板減少：

　　如果白細(xì)胞和血小板降至安全閾值以下，則必須減少干擾素的用量，但患者需要了解這可能降低療效；此外還可以定期或不定期注射粒細(xì)胞集落刺激因子，同時(shí)注意預(yù)防細(xì)菌感染。

　　3、貧血：

　　減少利巴韋林用量是主要措施，但還要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理急性溶血所致的急性腎小管損傷。

　　4、精神和心理異常：

　　重在及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處理，對臨床癥狀較輕者可采取心理疏導(dǎo)治療，增強(qiáng)患者的信心，提高耐受能力，在一定程度上可減輕心理異常；對抑郁癥狀較嚴(yán)重者需要輔以抗抑郁藥（常在使用后2周左右見效）；如果出現(xiàn)自殘或自殺傾向，則必須立即停用干擾素，并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)直至癥狀消失。

　　5、甲狀腺功能異常：

　　干擾素減量后可減輕甲狀腺損傷并控制相關(guān)癥狀；甲狀腺功能減退者可服用甲狀腺素片；是否要終止干擾素治療，則要在與患者充分溝通的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，一般來說，停用干擾素后甲狀腺功能會得到全部或部分的恢復(fù)。

　　6、脫發(fā)：

　　一般不需要處理，但應(yīng)告知患者，暫時(shí)的外觀改變與抗病毒治療兩者之間的利害關(guān)系。

　　7、避孕：

　　無論男女，使用干擾素和利巴韋林期間均不得實(shí)施家庭計(jì)劃，停藥后6個(gè)月后方可受孕。