抗病毒藥物耐藥是乙肝長期治療中的一大難題，HBV（乙肝）耐藥可能會帶來嚴(yán)重的危害。中國工程院院士莊輝教授指出，在擁有多個乙肝抗病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。

　　為什么會出現(xiàn)乙肝耐藥？

　　侯金林教授分析，造成耐藥的原因很多，如乙肝患病率高，病人眾多，用藥時間長的原因，他曾在他的病人中發(fā)現(xiàn)有一家三口人全部都是乙肝病毒陽性，肝功能不好，都在用核苷類似物治療，檢測發(fā)現(xiàn)，他們對乙肝藥物產(chǎn)生了耐藥。這樣的例子不是個別現(xiàn)象。據(jù)估算，我國乙肝耐藥者約有8-10萬；此外，濫用藥物也是一個重要原因，例如有的乙肝孕婦，為預(yù)防將來出生的孩子不得乙肝而選用核苷類似物預(yù)防；還有的病人擅自停藥；而非?？频尼t(yī)務(wù)人員不規(guī)范用藥也是造成耐藥的原因。

　　耐藥突變后果嚴(yán)重

　　耐藥乙肝病毒的出現(xiàn)將使后續(xù)治療的藥物療效降低。耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處，會發(fā)生病毒反彈，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低，肝臟病理進(jìn)展，肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償和死亡，肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高。

　　不同的研究表明，目前已上市的幾種核苷類似物中，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現(xiàn)耐藥的時間要晚于拉米夫定，治療5年時，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達(dá)29%；替比夫定治療2年時，初治患者發(fā)生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者4年時，基因型耐藥率低于1%-2%。需要強(qiáng)調(diào)的是，在對不同研究中不同藥物的耐藥發(fā)生率進(jìn)行分析時，首先要清楚耐藥的定義，其次要考慮目標(biāo)人群、時間、耐藥發(fā)生率計算方法以及檢測技術(shù)。

　　耐藥處理時機(jī)重要

　　出現(xiàn)病毒耐藥后通常有以下補(bǔ)救治療方法：加用或改用另一種有效的抗病毒藥物。但是初治患者病毒耐藥可影響后續(xù)抗病毒治療藥物的選擇和療效，使其他抗病毒藥物療效不佳或?qū)罄m(xù)治療耐藥率增高，出現(xiàn)多重耐藥。如發(fā)生拉米夫定耐藥換用恩替卡韋后，HBVDNA降幅小于恩替卡韋治療核苷初治患者的HBVDNA降幅；另外，恩替卡韋治療拉米夫定失效患者，1、2、3年基因型耐藥發(fā)生率分別為6%、8%、18%，遠(yuǎn)高于恩替卡韋治療初治患者的基因型耐藥率。此外還有耐藥病毒株發(fā)生傳播的潛在危險。因此，預(yù)防耐藥是最有效控制耐藥的方法，處理時機(jī)越早越好。

　　耐藥可以預(yù)防嗎？

　　侯金林說，預(yù)防耐藥可通過以下方法：避免不必要的治療，這是預(yù)防耐藥最有效的方法；初次治療選用最強(qiáng)效及耐藥率最低的抗病毒藥物；初始無應(yīng)答者或應(yīng)答不理想加用或改換其他治療方案；此外，提高患者依從性及避免單藥序貫治療等也有助于預(yù)防耐藥的發(fā)生。國際權(quán)威性的美國肝病學(xué)會新版乙肝指南主要執(zhí)筆者駱?biāo)胤?AnnaSFLok)教授在《乙肝病毒耐藥性臨床需知》一文中寫道：“預(yù)防勝于治療是醫(yī)學(xué)的基本原則，合理應(yīng)用核苷類似物治療慢性乙肝是防止耐藥性的最有效措施……如有可能要選擇抗病毒活性最強(qiáng),基因型耐藥發(fā)生率最低的藥物?！?/p>

　　預(yù)防是最有效地控制耐藥的方法，那就是考慮使用最強(qiáng)效的抗病毒藥物。

　　耐藥可以控制嗎？

　　當(dāng)檢測到基因型耐藥時，要立即制定補(bǔ)救療法。因此,抗病毒治療過程應(yīng)嚴(yán)密檢測,對耐藥的發(fā)生做到早檢測、早治療。如何早期發(fā)現(xiàn)耐藥變異呢？專家認(rèn)為，有條件的可做變異檢測。檢測耐藥變異很多大醫(yī)院都可以做，現(xiàn)在拉米夫定耐藥變異的檢測已較成熟了。阿德福韋酯和恩替卡韋也有相應(yīng)的耐藥位點，可做相應(yīng)檢測。另一個較可行的辦法是定期監(jiān)測病毒的DNA，從已上市的幾種藥發(fā)生耐藥變異大概有一個時間點，即用藥多長時間后可能產(chǎn)生耐藥，在此之前進(jìn)行干預(yù)，便可收到預(yù)期效果。

　　乙肝治療的方向

　　侯金林在他的《慢性乙型肝炎抗病毒治療的線路圖：起點、拐點和終點》的文章中指出了乙肝治療的方向：“由于抗病毒藥物的應(yīng)用，目前肝炎活動的病例已明顯減少。慢性乙型肝炎病人已經(jīng)充分認(rèn)識到抗病毒治療的重要性，但往往對治療的流程缺乏足夠的認(rèn)識?？共《舅幬锓N類的增多，更加需要規(guī)范地治療慢性乙型肝炎，作為一名醫(yī)生有責(zé)任將慢性乙型肝炎病人帶到正確的治療軌道上，為每個就診的病人畫好治療的線路圖：幫助病友確定是不是該開始抗病毒治療（治療的起點）？治療過程中什么時候由于療效不佳或出現(xiàn)耐藥應(yīng)加用或改用其它抗病毒藥物（治療的拐點或轉(zhuǎn)折點）？什么時候能停藥（治療的終點）？這些問題，用專業(yè)術(shù)語叫抗病毒治療方案的優(yōu)化，目的是幫助病人正確掌握好慢性乙型肝炎治療的三個重要時間點：起點、拐點和終點，從而達(dá)到抗病毒治療的四化：療效最大化，耐藥最小化，費用盡可能最少化和療程個體化?！?/p>

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