非典型抗精神病藥主要用于急、慢性精神分裂癥及其他各種精神病性狀態(tài)的陽性癥狀和陰性癥狀的治療。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥具有更強(qiáng)的抗精神病作用和更少的錐體外系反應(yīng)，因此更廣泛應(yīng)用于臨床。目前我國上市的非典型抗精神病藥包括：氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。

非典型抗精神病藥的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、失眠、癲癇、錐體外系反應(yīng)、激越、狂躁、譫妄等。此外還有一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥、糖脂代謝異常。為充分了解此類藥品的安全性，指導(dǎo)臨床合理用藥，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，特發(fā)布本期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。

一、白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥

白細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，通過吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。當(dāng)白細(xì)胞數(shù)量低于4×109/L時(shí)被稱為白細(xì)胞減少，機(jī)體的免疫能力會(huì)下降。白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞占50%-70%，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至0.5×109/升以下，被稱為粒細(xì)胞缺乏癥，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至危及生命。

氯氮平是第一個(gè)上市的非典型抗精神病藥，因其存在粒細(xì)胞缺乏癥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，國內(nèi)外對(duì)該藥的使用進(jìn)行了限制，如要求治療前6個(gè)月內(nèi)每1-2周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，之后定期檢查。已上市的同類藥品中，如利培酮、喹硫平、奧氮平等也發(fā)現(xiàn)了此嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)報(bào)道還顯示，此類藥品引起白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥不良反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞計(jì)數(shù)下降較快，未及時(shí)治療會(huì)造成嚴(yán)重后果。

國內(nèi)文獻(xiàn)中關(guān)于非典型抗精神病藥致白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道較多，但不同藥品其風(fēng)險(xiǎn)程度不一致。在國家藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，自2004年1月1日至2015年6月30日，非典型抗精神病藥引起的白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)告數(shù)量為4400余例次，占總體報(bào)告數(shù)量的5.9%，其中以氯氮平、利培酮、喹硫平相對(duì)突出，其他非典型抗精神病藥也均收到相關(guān)病例報(bào)告。

典型病例：患者女，41歲，因“精神分裂癥”入院。入院時(shí)WBC 6.8×109/L，給予氯氮平片、舒必利片治療，每周監(jiān)測WBC計(jì)數(shù)。用藥40天起患者咽部不適，查血WBC 2.6×109/L，停用氯氮平片后給予鯊肝醇、輸液抗炎，2天后復(fù)查WBC降至0.4×109/L，10天后因敗血癥死亡。

鑒于非典型抗精神病藥潛在的致白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)，故提醒臨床醫(yī)師仔細(xì)詢問患者的既往病史，有骨髓抑制或白細(xì)胞減少者禁用或慎用此類藥品。應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求，在用藥前、治療中及停藥后監(jiān)測患者血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，確保用藥安全。提醒患者密切關(guān)注相關(guān)癥狀，如果出現(xiàn)發(fā)燒、虛弱、嗜睡、咽喉痛等，應(yīng)及時(shí)就診。

二、糖脂代謝異常

非典型抗精神病藥可致患者血脂升高、體重增加、血糖升高或者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。血脂升高是心腦血管疾病的元兇，血糖升高則可致酮癥酸中毒、高滲性昏迷甚至死亡。

國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于非典型抗精神病藥對(duì)患者血糖、血脂、體重的影響的報(bào)道較多，相關(guān)性明確。在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，自2004年1月1日至2015年6月30日，非典型抗精神病藥致糖脂代謝異常的報(bào)告數(shù)量共計(jì)2529例次，占總體報(bào)告數(shù)量的3.5%，其中血脂升高462例次，血糖升高534例次，體重增加1533例次。

典型病例1：患者女，25歲，因“精神分裂癥”入院，既往無糖尿病史。給予富馬酸喹硫平片口服，0.3g/次，2次/日，用藥4天后，患者尿糖+1，血糖12.1mol/L，繼續(xù)服藥，2天后復(fù)查血糖仍高，給予糖尿病飲食，富馬酸喹硫平片減量，并給予二甲雙胍片、格列吡嗪片口服對(duì)癥治療，血糖逐漸平穩(wěn)。

典型病例2：患者男，52歲，因“精神分裂癥”入院。入院時(shí)查空腹血糖4.71mmol/L，甘油三酯0.93mmol/L，給予口服利培酮口腔崩解片，劑量逐漸加至4mg/bid，治療4個(gè)月20天后復(fù)查空腹血糖為12.16mmol/L，甘油三酯1.74mmol/L，考慮為利培酮副作用，停用利培酮口腔崩解片，改用阿立哌唑口腔崩解片15mg/bid，并給予二甲雙胍、格列齊特降糖治療，血糖、血脂逐漸恢復(fù)。

鑒于非典型抗精神病藥致糖脂代謝異常風(fēng)險(xiǎn)，提醒臨床醫(yī)生在處方此類藥品時(shí)，應(yīng)了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的風(fēng)險(xiǎn)因素，必要時(shí)監(jiān)測患者血糖、血脂及體重指標(biāo)，如出現(xiàn)相關(guān)異常，及時(shí)采取措施，確保用藥安全。提醒患者密切關(guān)注自身體重及高血糖癥狀（如煩渴、多尿、多食、乏力等），如有不適，及時(shí)就診。

三、伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高風(fēng)險(xiǎn)

美國和歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)的回顧性分析表明，伴有老年癡呆癥狀的精神病患者使用抗精神病藥物可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。對(duì)患有癡呆相關(guān)精神病老年患者的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究（平均治療時(shí)間10周）分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。目前研究尚無法確定此風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，但是大多數(shù)死亡均源于心血管疾?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。

檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，有關(guān)老年癡呆癥患者使用非典型抗精神病藥導(dǎo)致死亡率增高的研究和病例報(bào)道較少，風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知度較低。在國家藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，已收到老年癡呆癥患者使用奧氮平片、富馬酸奎硫平片引起死亡的報(bào)告。

目前美國、加拿大等國家有關(guān)非典型抗精神病藥的說明書已經(jīng)增加了非典型抗精神病藥可引起伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高的警示，國內(nèi)部分企業(yè)的說明書也增加了此項(xiàng)警示。

在我國，非典型抗精神病藥未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。提醒臨床醫(yī)師嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免臨床不合理使用。

四、建議

1、對(duì)于非典型抗精神病藥存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)及其風(fēng)險(xiǎn)因素，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)充分認(rèn)識(shí)并予以關(guān)注。醫(yī)生在處方藥品時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的既往病史，使用期間應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，進(jìn)行必要的監(jiān)測。應(yīng)與患者及其家屬或監(jiān)護(hù)人員充分溝通藥品存在的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)患者正確、合理用藥。

2、患者應(yīng)遵循處方醫(yī)生的建議，按照要求使用非典型抗精神病藥。應(yīng)詳細(xì)閱讀藥品說明書，了解藥品的不良反應(yīng)及預(yù)防措施。對(duì)于醫(yī)生提出的定期監(jiān)測血糖、血脂、血細(xì)胞計(jì)數(shù)等要求應(yīng)充分理解并積極配合，服藥后出現(xiàn)不適癥狀應(yīng)及時(shí)就診。

3、藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于非典型抗精神病藥潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以高度重視，采取積極、有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，保障患者的用藥安全。應(yīng)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及分析評(píng)價(jià)工作，對(duì)于說明書中風(fēng)險(xiǎn)提示不足的，應(yīng)及時(shí)修訂和完善，并應(yīng)采取有效途徑，加大與醫(yī)務(wù)人員和患者的溝通與交流，及時(shí)傳遞最新藥品安全信息。