奧拉帕利片劑近日獲歐洲藥品管理局批準，用于鉑敏感型復(fù)發(fā)性、高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌患者，在含鉑化療完全緩解或部分緩解后，進行維持治療，無論這些患者是否攜帶BRCA突變。

奧拉帕利是一種創(chuàng)新的首個口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，可以利用腫瘤DNA損傷反應(yīng)（DDR）途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細胞。相關(guān)體外研究已顯示，由奧拉帕利誘導(dǎo)的細胞毒性可能參與了PARP酶活性的抑制過程，并促進了PARP-DNA復(fù)合物的形成，最終導(dǎo)致DNA損傷與癌細胞的死亡。奧拉帕利作為業(yè)界領(lǐng)先的靶向癌細胞DNA損傷修復(fù)（DRR）機制的新型產(chǎn)品，是阿斯利康在該產(chǎn)品線的基石。

2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司宣布，在全球范圍內(nèi)達成一項腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，雙方將共同對阿斯利康的全球首個領(lǐng)先的PARP抑制劑奧拉帕利，以及潛力新藥MEK抑制劑selumetinib就多個腫瘤適應(yīng)癥進行臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣。本次戰(zhàn)略合作是基于有越來越多的科學(xué)證據(jù)表明PARP和MEK抑制劑可與PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合治療多種類型的腫瘤。通過合作，雙方將共同開發(fā)并商業(yè)化奧拉帕利和selumetinib單藥治療及其他潛在藥物的聯(lián)合療法，并獨立開發(fā)并商業(yè)化進行奧拉帕利和selumetinib與各自公司的PD-1/PD-L1的聯(lián)合療法。

阿斯利康執(zhí)行副總裁兼腫瘤事業(yè)部負責(zé)人Dave Fredrickson表示：“隨著奧拉帕利片劑的批準，我們現(xiàn)在可以讓更多鉑敏感型卵巢癌患者，無論他們是否攜帶BRCA突變，有機會可以使用口服藥物來長期控制病情，而且奧拉帕利有良好的安全性和耐受性?！?/p>

默沙東實驗室高級副總裁Roy Baynes表示： “奧拉帕利獲批對于歐洲晚期卵巢癌患者有非常重要的意義。通過與阿斯利康的協(xié)作，我們能夠?qū)楦鼜V大的女性患者提供這一創(chuàng)新、精準的治療方式，延緩疾病進展?！?/p>

此次歐盟的批準是基于兩項隨機臨床試驗（SOLO-2和研究19）。這兩項試驗對比安慰劑，證明了奧拉帕利降低了鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的疾病進展或死亡風(fēng)險。

在SOLO-2試驗中，基于研究者評估分析的無進展生存期是得到了獨立盲法中心審查的支持，顯示奧拉帕利和安慰劑相比有兩年的中位無進展生存期的差異（HR 0.25 [95% CI， 0.18-0.35]， p<0.0001； 中位數(shù) 30.2個月vs 5.5個月）。SOLO-2試驗中的總生存期數(shù)據(jù)目前還不成熟。

在Study 19的分析中發(fā)現(xiàn)（該研究有長達五年以上的隨訪），無進展生存期的顯著提升轉(zhuǎn)化為了其他重點療效指標的提升，無論患者是否有BRAC突變（表2）。而且，分析顯示13%的服用奧拉帕利的患者的疾病沒有進展，可持續(xù)治療五年或更久。

奧拉帕利組最常見不良事件（≥10%患者發(fā)生）包括惡心，嘔吐，腹瀉，消化不良，疲勞，頭痛，味覺障礙，食欲減退，頭暈和貧血。大部分服用奧拉帕利的患者維持了最初的劑量，而只有6%-11%的患者由于不良事件而中止治療。

大約一半的高級別上皮性卵巢癌患者存在同源重組修復(fù)基因缺陷，同源重組是一種重要的DNA損傷修復(fù)途徑。突變通常只發(fā)生在一種BRCA基因中，然而其他的基因突變也會影響同源重組修復(fù)通路。因為目前還沒有常規(guī)測試可以篩選出BRCA基因以外的同源重組缺陷患者，對于鉑類化療藥物的反應(yīng)程度可以預(yù)測對PARP抑制劑的敏感度。

奧拉帕利作為首個被批準的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，是首個在歐洲被批準為治療BRCA基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的膠囊制劑。新的片劑制劑將劑量從每日兩次，每次8粒膠囊，減少到了每日兩次，一次兩片，將惠及更多患有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的女性。

基于3期OlympiAD試驗的成功結(jié)果，奧拉帕利片劑最近還向歐洲藥品管理局提出申請，用以治療BRCA基因突變，HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

關(guān)于歐洲卵巢癌患者的情況

卵巢癌是歐洲婦女內(nèi)發(fā)病率第五位的惡性腫瘤，也是女性中因癌癥死亡的第六位常見原因。五年生存率為35%。2012年，有接近65，000例新確診病例和約42，700患者死亡。由于復(fù)發(fā)卵巢癌尚無法治愈，治療的主要目的是盡可能延緩疾病進展，改善或維持患者的生活質(zhì)量。

關(guān)于SOLO-2試驗

SOLO-2是一項隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究，旨在評估在鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中， 奧拉帕利對比安慰劑作為單藥維持治療的療效。該試驗是由歐洲婦科腫瘤試驗組織網(wǎng)絡(luò)（ENGOT）和國家卵巢癌調(diào)查研究組織（GINECO）合作開展的，隨機分組了295名記錄攜帶胚系BRCA1或BRCA2突變的患者，且既往接受過至少2線含鉑化療方案后完全緩解或部分緩解。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利（300mg片劑，每日兩次）或安慰劑（每日兩次）治療。

關(guān)于研究19

研究19是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，旨在評估在復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑的療效和安全性。試驗將265名患者隨機分組，無論是否攜帶BRCA突變?；颊咝枰饲爸辽偻瓿蓛删€含鉑化療，且對最近一次含鉑化療有效。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利單藥維持治療（400mg膠囊，每日兩次）或匹配劑量的安慰劑。