血友病甲（hemophilia A，HA）是一種X染色體連鎖的凝血因子Ⅷ量和分子結(jié)構(gòu)異常引起的隱性遺傳性出血性疾病，臨床特點(diǎn)為“自發(fā)性”關(guān)節(jié)出血和深部位組織出血。那么，血友病甲的病因有哪些？

（一）發(fā)病原因

女性血友病甲患者極其罕見，雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報(bào)道，但所報(bào)道的女性患者中有相當(dāng)部分是攜帶者女性，由于其正常X染色體極端隨機(jī)滅活導(dǎo)致有血友病的臨床表現(xiàn)；另外也可能是2N型血管性血友病。

與血友病患者有血緣關(guān)系的女性攜帶血友病基因的可能性分為3種：①肯定攜帶者，包括血友病患者的女兒，至少2個(gè)以上血友病兒子的母親；有1個(gè)血友病兒子的母親另外與她有母系血緣關(guān)系的女性中有另1個(gè)血友病患者；②很可能攜帶者，無遺傳家族史的血友病患者成為散發(fā)病例，散發(fā)病例的母親為很可能攜帶者；③可能攜帶者，與血友病患者有母系血緣關(guān)系且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者。

散發(fā)病例約占血友患者的30%以上，其中部分是家系中沒有出現(xiàn)另外的表型，部分是由于基因突變。

（二）發(fā)病機(jī)制

FⅧ基因的缺陷導(dǎo)致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結(jié)構(gòu)的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基礎(chǔ)。

FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，F(xiàn)Ⅷ基因位于X染色體長(zhǎng)臂末端（Xq28），包含186kb，約占X染色體全長(zhǎng)的0.1%，外顯子26個(gè)，總長(zhǎng)度約9kb，內(nèi)含子25個(gè)，mRNA長(zhǎng)約9029bp，，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點(diǎn)突變，基因的部分或全部缺失，基因成分插入，產(chǎn)生終止密碼的點(diǎn)突變和基因倒位，Tuddenham等總結(jié)的資料中，各種不同的點(diǎn)突變超過80種，插入6種，小的缺失7種，大片段缺失60種，目前已有近400種FⅧ基因缺陷導(dǎo)致血友病甲。

在點(diǎn)突變中，發(fā)生在限切酶位點(diǎn)單一堿基突變數(shù)量多，Taq1識(shí)別TCGA序列，這一位點(diǎn)的突變可以通過1個(gè)Taq1斷裂位點(diǎn)的丟失直接得到測(cè)定。

突變也常發(fā)生在CpG二核苷酸序列，精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響，CG二核苷酸序列發(fā)生C→T轉(zhuǎn)換，則CGA突變?yōu)門GA，這是終止密碼，自此以后的蛋白質(zhì)不再合成常常導(dǎo)致重型血友病，產(chǎn)生終止密碼的突變稱為無義突變，CG二核苷酸序列發(fā)生G→A轉(zhuǎn)換則CGA突變?yōu)镃AA，這是谷氨酸的密碼，精氨酸被谷氨酸替代導(dǎo)致不能正常激活的無功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%，產(chǎn)生氨基酸被別的氨基酸取代的突變成為錯(cuò)義突變，已有許多錯(cuò)義突變報(bào)道，不同錯(cuò)義突變所引起血友病的嚴(yán)重程度有差異，約5%的血友病甲由基因缺失引起并常導(dǎo)致重型血友病，已發(fā)現(xiàn)的基因缺失分布在整個(gè)FⅧ基因，沒有特別的區(qū)段更傾向于發(fā)生缺失突變，缺失長(zhǎng)度可自2bp～210kb以上，小的缺失若不改變基因的閱讀框架可導(dǎo)致輕型血友病，大的缺失常導(dǎo)致患者測(cè)不到FⅧ：Ag，雖然其他基因缺陷的患者也發(fā)生抗FⅧ抗體，但無FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易產(chǎn)生抗FⅧ抗體。

插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型，部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病，L1序列是一廣泛存在于人類基因組中的較長(zhǎng)的重復(fù)序列，與反轉(zhuǎn)錄病毒反轉(zhuǎn)錄酶的DNA相似，由于能在基因組中移動(dòng)又稱為轉(zhuǎn)座子（transposon），在FVⅢ基因內(nèi)插入轉(zhuǎn)座子導(dǎo)致血友病甲，已有一些病例的報(bào)道。

基因倒位是近幾年發(fā)現(xiàn)的又一類血友病甲的基因改變，F(xiàn)Ⅷ基因內(nèi)含子22結(jié)構(gòu)中有1個(gè)CpG島（雙向轉(zhuǎn)錄活性啟動(dòng)子），與此島相關(guān)的有2個(gè)FⅧ基因的相關(guān)基因，其1為F8A基因，其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相反，另一個(gè)為F8B基因，其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相同，F(xiàn)8A基因在X染色體末端（Xq）有三個(gè)拷貝，1個(gè)位于FⅧ基因內(nèi)含子22內(nèi)（基因內(nèi)基因），另2個(gè)位于FⅧ基因上游500kb處，F(xiàn)Ⅷ基因內(nèi)的F8A可與上游2個(gè)F8A基因中的任1個(gè)發(fā)生染色體內(nèi)的同源重組，重組使Xq末端發(fā)生倒位，將FⅧ基因分為方向相反的兩部分，啟動(dòng)子至外顯子22為一部分，外顯子23至外顯子26為另一部分，兩者相距約500kb，從而導(dǎo)致重型血友病甲，現(xiàn)在認(rèn)為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%。