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肝炎
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專家點(diǎn)評(píng): 一位網(wǎng)友的耐藥經(jīng)歷

2012-07-12 08:11:06    作者:南方醫(yī)院駱抗先  家庭醫(yī)生在線

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

  dhy760402先生的提問(wèn):

  我男,現(xiàn)年35歲。2000年體檢發(fā)現(xiàn)大三陽(yáng),吃了些中成藥和草藥,肝功能開(kāi)始不正常,于時(shí)開(kāi)始了漫漫的治療過(guò)程。

  2000年轉(zhuǎn)氨酶始終在50至100間反復(fù),2001年5月檢查HBV DNA結(jié)果為2016(正常值小于1.6),開(kāi)始服拉米夫定,一個(gè)月后DNA檢查轉(zhuǎn)陰,肝功能也自然回歸正常。一年后自行停服了拉米,半年后感覺(jué)不適,檢查HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶均已反彈。

  在2003年又開(kāi)始服用拉米夫定,此后肝功能很快正常,但DNA下降緩慢,直到2006年4月再次檢查DNA,反彈為6.52*10^7,醫(yī)生說(shuō)拉米已耐藥(點(diǎn)評(píng)一)。

  醫(yī)生說(shuō)需要更換賀維力。服用賀維力后HBV DNA又開(kāi)始緩慢下降,但降到一定程度后再也降不下去了。2007年3月HBV DNA為5.59*10^4, 到了同年8月又反彈為2.02*10^5,此時(shí)肝功能基本正常(點(diǎn)評(píng)二)。

  醫(yī)生又建議我拉米和賀維力聯(lián)合使用,于是我開(kāi)始聯(lián)用至今。此后定期檢查DNA結(jié)果:2007年11月3.66*10^4;2008年2月,5.25*10^4; 8月4.9*10^3;12月5.1*10^3;2009年5月6.8*10^3;10月2.7*10^3;最近的一次2010年8月,3.4*10^3。此期間,肝功能檢查基本正常(點(diǎn)評(píng)三)。

  經(jīng)咨詢多位醫(yī)生意見(jiàn),2010年10月開(kāi)始將拉米夫定改恩替卡韋一片、加阿德福韋一片。HBV DNA開(kāi)始下降,到今年3月時(shí)HBV DNA 已為陰性。但最近HBV DNA又為陽(yáng)性了(點(diǎn)評(píng)四)。

  近半個(gè)月身體感覺(jué)不適,作了肝功能,ALT已為54(原來(lái)肝功能一直正常),膽紅素也接近上限,而且白細(xì)胞一直呈下降趨勢(shì),現(xiàn)在只有3.2。

  下一步我該如何治療啊,無(wú)奈中……(點(diǎn)評(píng)五)

  專家點(diǎn)評(píng):

  點(diǎn)評(píng)一

  五年前核苷類藥還只有拉米夫定上市,長(zhǎng)期用單藥每年有20%的患者發(fā)生耐藥,服藥四五年后有80%以上的患者耐藥。我國(guó)現(xiàn)有數(shù)十萬(wàn)人拉米夫定耐藥,當(dāng)時(shí)很無(wú)奈,現(xiàn)在已有5種核苷類藥,不規(guī)范用藥,主要由于無(wú)知。

  dhy760402先生03年拉米夫定1年,停藥半年病毒反彈,再次用拉米夫定繼續(xù)治療3年,累計(jì)用單藥4年,能逃脫耐藥的只是很少數(shù)。

  再次用拉米夫定后病毒水平下降緩慢,但他安于肝功正常,3年中沒(méi)有做耐藥試驗(yàn),甚至連常規(guī)的病毒定量也不曾檢查。耐藥是逐漸發(fā)展的,最初只有單個(gè)位點(diǎn)M204V/I變異,繼續(xù)單藥治療,耐藥位點(diǎn)會(huì)逐個(gè)增加:L 180M、V173L、L80V/I。

  他二次用拉米夫定后病毒水平下降緩慢,醫(yī)生沒(méi)有警惕要做耐藥試驗(yàn),直至3年后病毒反彈到7次方,可能耐藥情況已較復(fù)雜,醫(yī)生才判定耐藥。

  拉米夫定耐藥不僅本藥無(wú)效,有更多的害處:①病情又回到治療前的狀態(tài),如果繼續(xù)單藥可能病情加重;②對(duì)核苷同類藥交叉耐藥(替比夫定無(wú)效,恩替卡韋需加倍劑量、而且只能短期應(yīng)用,較長(zhǎng)用藥可能擴(kuò)大到恩替卡韋本身的位點(diǎn)耐藥);③促使阿德福韋單藥的藥效降低、提前耐藥。

  點(diǎn)評(píng)二

  拉米夫定耐藥后應(yīng)加服阿德福韋、而不應(yīng)換用阿德福韋單藥。

  阿德福韋單藥對(duì)“大三陽(yáng)”肝炎,初治1年不耐藥;但如果拉米夫定耐藥后換阿德福韋單藥1年的耐藥率9%。

  拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療能降低各自的耐藥率;而耐藥后單藥輪換將促使提前發(fā)生耐藥,當(dāng)前在臨床中已有共識(shí),這是最犯禁忌的。很遺憾,那時(shí)有些醫(yī)生還不了解。

  dhy760402先生06年換阿德福韋(賀維力)后HBV DNA又緩慢下降,但降到一定程度后再也降不下去了。因?yàn)榘⒌赂mf在抗病毒藥物中是藥效最低的,這也可能是其病毒遲遲不降的原因,當(dāng)時(shí)只能做耐藥試驗(yàn)才能確定。

  直到第二年病毒從4次方反彈到5次方,才醒悟過(guò)來(lái),可能有些遲了。

  點(diǎn)評(píng)三

  拉米夫定單藥耐藥、而且病毒水平較低的患者,或者拉米夫定和阿德福韋都耐藥、而變異位點(diǎn)較少、病毒水平也較低的患者,改用兩藥聯(lián)合治療也可能有效。

  dhy760402先生沒(méi)有做過(guò)耐藥試驗(yàn),確切情況不很清楚。在2007年到2010年的近3年中聯(lián)合治療,病毒水平從5次方降到3次方,還沒(méi)有轉(zhuǎn)陰。顯然,繼續(xù)如此治療,可能情況更加復(fù)雜,病毒轉(zhuǎn)陰可能渺茫。

  點(diǎn)評(píng)四

  拉米單耐藥或與阿德雙耐藥,換用替諾福韋是首選的,一般都會(huì)有效,但境內(nèi)尚未上市。因廣州毗鄰香港,現(xiàn)在我門(mén)診已有不少患者用此藥治療,但內(nèi)地的患者較難獲得,藥費(fèi)也難承受。

  其次是用恩替卡韋每天2片,大約對(duì)80%此類患者有效。

  過(guò)去因顧慮藥費(fèi)高昂,我也用過(guò)恩替卡韋和阿德福韋各1片,在拉米夫定單耐藥、病毒反彈較低、變異位點(diǎn)不復(fù)雜的患者,短期內(nèi)也常有效。

  拉米夫定耐藥的患者換恩替卡韋1片,因兩者交叉耐藥, 1至5年恩替卡韋也耐藥分別有6%、15%、36%、47%和51%。阿德福韋藥效最低,在“各1片”中可能不足以抑制拉米和恩替雙耐藥的病毒株。

  對(duì)拉米和阿德雙耐藥患者,“各1片”中的阿德福韋難以抑制拉米耐藥病毒;既然耐藥的拉米不能抑制阿德耐藥病毒,與拉米交叉耐藥的1片恩替卡韋也難著力。

  dhy760402先生10年10月?lián)Q用“各1片”,5個(gè)月后病毒轉(zhuǎn)陰(?),但繼續(xù)3個(gè)月后病毒又轉(zhuǎn)陽(yáng)了。

  點(diǎn)評(píng)五

  dhy760402先生說(shuō)他最近的種種癥狀,我沒(méi)有親見(jiàn)患者,很難評(píng)估他當(dāng)前的病情。但從00年發(fā)病,走上漫漫的治療之路,多次病毒反彈,換用核苷類藥后有多次反彈,可能病情加重,至少是心力交瘁。

  他問(wèn):“下一步我該如何治療啊,無(wú)奈中……”

  決不能心理崩潰,反思過(guò)去,重塑未來(lái)。

  當(dāng)務(wù)之急是要做耐藥試驗(yàn),查清楚耐藥情況和變異位點(diǎn),在困難中找出路。

  現(xiàn)在改用2片恩替卡韋行不行?要看耐藥試驗(yàn)的結(jié)果。

  恩替卡韋與拉米夫定交叉耐藥,即使用2片也比未耐藥時(shí)藥效降低到十分之一。已經(jīng)“各1片”用過(guò)近半年,病毒反彈陽(yáng)性,不知有沒(méi)有耐藥;即使沒(méi)有,繼續(xù)2片不同于開(kāi)始就2片,2片也有發(fā)生恩替卡韋耐藥的可能性。

  現(xiàn)在就希望試驗(yàn)結(jié)果病毒變異不復(fù)雜,短期2片能穩(wěn)定病毒轉(zhuǎn)陰,如果替比夫定的位點(diǎn)沒(méi)有變異,又難買(mǎi)到替諾福韋,可換替比夫定加阿德福韋(賀維力)2片。

  如果他在廣州,家境寬裕,最好去香港買(mǎi)替諾福韋。

  dhy760402先生問(wèn):

  我耐藥試驗(yàn)的結(jié)果,204位點(diǎn)M變異為V,180位點(diǎn)L變異為M。

  專家回答:

  dhy760402先生耐藥試驗(yàn)的結(jié)果,204位點(diǎn)M變異為V,180位點(diǎn)L變異為M。只是核苷類(主要是拉米夫定耐藥,替比夫定和恩替卡韋交叉耐藥)。很可喜,耐藥情況并不復(fù)雜,治療也并不十分困難。

  1. 他對(duì)核苷酸類(阿德福韋和替諾福韋)是靈敏的,可以先用替諾福韋6~12個(gè)月,然后換用替比夫定加阿德福韋就行了。

  2. 他變異的兩個(gè)位點(diǎn),204是主要的(可以變異為V或I),180是輔助的,前者耐藥性強(qiáng),后者較弱。替比夫定與拉米夫定交叉耐藥,但也有差別:替比夫定對(duì)204主要位點(diǎn)的V不耐藥,只對(duì)I耐藥,正好替比夫定對(duì)主要位點(diǎn)沒(méi)有耐藥。

  如果到香港買(mǎi)藥有困難,也可試用替比夫定1片加阿德福韋2片(為防止腎毒性,必須用賀維力),時(shí)間稍長(zhǎng),很可能會(huì)有效。

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(責(zé)任編輯:歐家福 )

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