延髓和脊髓空洞癥 該病可有肌萎縮，反射亢進，延髓肌損害，但主要特征為不對稱性、節(jié)段型分離性痛溫覺障礙。MRI示脊髓和延髓空洞影像，診斷不難。

頸段脊髓和腦干腫瘤 由于脊髓受壓可有上肢肌肉萎縮，腱反射亢進和病理征陽性，但一般無肌束顫動，可有神經(jīng)根痛和脊髓傳導束型感覺障礙。腦干腫瘤為交叉性癱瘓。腰椎穿刺可有椎管堵塞，腦脊液檢查示蛋白增高。椎管造影、CT、MRI有助于診斷。

頸段脊髓蛛網(wǎng)膜炎 可有上肢肌肉萎縮和脊髓受壓的表現(xiàn)。其臨床上為反復發(fā)作，不對稱節(jié)段性感覺障礙和腦脊液蛋白增高，椎管造影梗阻和粘連可與ALS鑒別。

多灶性運動神經(jīng)病 肌電圖上有3個以上部位的傳導阻滯，50%的患者波幅下降和時相延長。該病主要為對稱性下運動神經(jīng)元損害，以手為著，男多于女。進展速度比ALS慢。用免疫抑制劑和免疫球蛋白治療效果好。

重癥肌無力 以發(fā)音和吞咽困難為主要癥狀者需與重癥肌無力鑒別。該病特征為眼瞼下垂，眼球運動障礙，休息后可緩解，對抗膽堿脂酶藥物反應好，高滴度的乙酰膽堿受體抗體，有胸腺瘤，則可診斷。