3月6日-10日，2021 CROI（反轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)感染會(huì)議）在線上召開。 HIV感染者長(zhǎng)期治療過程中出現(xiàn)的體重增加、血脂異常等合并癥問題在會(huì)上受到熱議。

CROI大會(huì)是專為HIV及相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究人員和臨床工作者提供的科研交流平臺(tái)，作為HIV領(lǐng)域最重要的行業(yè)會(huì)議之一，每年的CROI大會(huì)都會(huì)吸引眾多HIV研究領(lǐng)域的權(quán)威參與。

HIV長(zhǎng)期治療引發(fā)慢病負(fù)擔(dān)，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加

提升HIV感染者生存質(zhì)量一直是醫(yī)學(xué)研究者努力探尋的方向。今年的CROI大會(huì)發(fā)布了多項(xiàng)關(guān)于感染者在長(zhǎng)期治療過程中產(chǎn)生的慢病負(fù)擔(dān)方面研究，主要包括血脂、血壓，體重等引起的心血管及代謝性疾病等方面。

美國(guó)喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)部門主任，醫(yī)學(xué)及微生物學(xué)教授Princy Kumar在會(huì)上公布了一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示HIV感染者常見的合并癥為高血壓、血脂異常和神經(jīng)精神疾病。其中，接受藥物治療的HIV感染者相比普通人群，發(fā)生3項(xiàng)以上并發(fā)癥的比例是37.2%：31.7%，而發(fā)生血脂異常的比例是29.4%：24.6%。

另一項(xiàng)關(guān)于年齡相關(guān)的非AIDS相關(guān)合并癥（NACM）的研究也表明，相對(duì)健康人群來說，HIV感染者或是有感染HIV風(fēng)險(xiǎn)的人群，不論是男性還是女性，NACM的流行情況及共病負(fù)擔(dān)都較嚴(yán)重，包括高血壓、神經(jīng)精神疾病、血脂異常、肝病和骨病。尤其是高血壓和血脂異常，HIV長(zhǎng)期治療者發(fā)生高血壓的比例在男女人群中分別是75%及68%，而發(fā)生血脂異常比例則是男性64%及女性41%。

兩項(xiàng)研究均表明，長(zhǎng)期接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的HIV感染者更容易出現(xiàn)如高血壓、血脂異常等合并癥。因此對(duì)于醫(yī)生來說，在HIV感染者長(zhǎng)期治療管理中，應(yīng)關(guān)注合并癥問題，降低合并癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)提高HIV感染者生存質(zhì)量尤為重要。

應(yīng)對(duì)HIV患者由于ART藥物治療帶來的血脂異常挑戰(zhàn)

近期一項(xiàng)納入4577名HIV感染者的臨床研究表明，對(duì)比非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），接受含有整合酶抑制劑治療方案的HIV患者出現(xiàn)血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)更高。這也進(jìn)一步為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）在HIV感染者血脂獲益方面的優(yōu)勢(shì)提供了佐證。

以默沙東新一代NNRTI多拉韋林（DOR）為例，三期臨床研究DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD均表明，多拉韋林在展現(xiàn)出良好的病毒抑制同時(shí)，也顯示出了穩(wěn)定血脂，不增加體重，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的安全性，從而給HIV感染者帶來長(zhǎng)期獲益。

圖1 DRIVE-AHEAD 96周研究結(jié)果 多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋（DOR/3TC/TDF）組與依非韋倫/恩曲他濱/替諾福韋（EFV/FTC/TDF）組在96周時(shí)空腹血脂的變化情況。不論是在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）、膽固醇（Cholesterol）還是甘油三酯（Triglycerides），DOR/3TC/TDF均可降低這些指標(biāo)的水平。（來源：Clin Infect Dis， ciaa822， https：//doi.org/10.1093/cid/ciaa822）

圖2 DRIVE-FORWARD 96周研究結(jié)果 在96周時(shí)空腹血脂水平的變化情況，藍(lán)色表示多拉韋林組，橙色表示DRV/r（達(dá)蘆那韋/利托那韋）組。多拉韋林組在低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL cholesterol）以及甘油三酯（Triglycerides）的控制方面表現(xiàn)更優(yōu)。（來源：The Lancet HIV？2019 DOI：10.1016/S2352-3018（19）30336-4）

多種HIV治療方案均會(huì)導(dǎo)致患者體重增加

以整合酶抑制劑（INSTI）為核心的治療方案，在病毒抑制、耐藥性及用藥便利性等方面均顯示了其優(yōu)選性，而成為目前全球大多數(shù)國(guó)家推薦的一線治療方案。然而，流行病學(xué)資料顯示整合酶抑制劑治療方案與HIV感染者體重顯著增加聯(lián)系緊密，而體重增加導(dǎo)致的肥胖往往是感染者血脂異常及心血管疾病發(fā)生的重要原因。

一項(xiàng)納入了7770名接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者的研究表明，基于INSTI的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案與更高的BMI、更高的肥胖風(fēng)險(xiǎn)和更粗的腰圍有關(guān)。數(shù)據(jù)指出，基于INSTI抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的HIV感染者的肥胖風(fēng)險(xiǎn)比未使用含有INSTI的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的HIV感染者高63%，平均腰圍比未使用含有INSTI抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的HIV感染者粗3.6cm。

BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）是衡量是否肥胖的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。在本屆CROI大會(huì)上，另一項(xiàng)關(guān)于整合酶抑制劑的研究表明，與3TC（拉米夫定）相比，TAF（富馬酸丙酚替諾福韋）和DTG（多替拉韋）聯(lián)合方案會(huì)導(dǎo)致患者BMI上升超過7%。此外，還有一項(xiàng)基于DTG（多替拉韋）和NNRTI（非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）的對(duì)比研究也表明，使用基于DTG（多替拉韋）的治療方案會(huì)顯著增加體重。其中，在接受18個(gè)月的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，女性體重預(yù)估增加6.1kg，男性預(yù)估增加4.1kg，明顯高于使用含有NNRTI治療方案的HIV感染者（男性：增加3.6kg;女性：增加2.8kg）。

所以，醫(yī)生在選擇HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案時(shí)，應(yīng)考慮HIV感染者的體重，預(yù)防因藥物作用增加體重進(jìn)而導(dǎo)致的肥胖癥，從而降低HIV患者高血壓和高血脂等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕HIV感染者的慢病負(fù)擔(dān)。

據(jù)了解，多拉韋林是一款創(chuàng)新性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與整合酶抑制劑和其他非核苷藥物相比，在不影響體重的同時(shí)，也不會(huì)額外引起血脂異常，減少HIV感染者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在國(guó)內(nèi)，多拉韋林單藥制劑沛卓和復(fù)方制劑德思卓（多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋）已于2020年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療無NNRTI類藥物、拉米夫定或替諾福韋病毒耐藥性的既往或現(xiàn)有證據(jù)的成年患者。

在本屆CROI大會(huì)上，默沙東也公布了多拉韋林和在研產(chǎn)品Islatravir的最新數(shù)據(jù)。

其中，多拉韋林聯(lián)合Islatravir治療HIV感染進(jìn)一步顯示了其在病毒抑制方面的有效性。此外，IMPAACT研究數(shù)據(jù)表明，DOR/3TC/TDF（多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋）復(fù)方制劑在青少年HIV感染者中展現(xiàn)出了極大的安全性和有效性。在12-18歲且體重≥45kg的青少年HIV感染者中，多拉韋林的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與成人一致?？傮w病毒學(xué)效果也與成人中報(bào)告的數(shù)據(jù)一致。 新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI）Islatravir作為長(zhǎng)效暴露前預(yù)防藥物（PrEP）的亮眼數(shù)據(jù)也在大會(huì)發(fā)布。默沙東表示將進(jìn)一步探索Islatravir皮下植入物作為一種長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月PrEP長(zhǎng)效方案的潛力。

在將艾滋病作為慢性病治療的今天，除了需要關(guān)注藥物本身的抗病毒效果，諸如患者體重增加、血脂異常等問題也不能忽視，這樣才能進(jìn)一步降低患者在疾病長(zhǎng)期管理中面對(duì)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，從而提升HIV感染者的生存質(zhì)量。而當(dāng)下對(duì)血脂問題的熱議，正是醫(yī)學(xué)界踏向抗HIV治療更優(yōu)解中極為重要的一步。

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